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赛默飞助力医学研究系列专题——肿瘤研究(二):结直肠癌

2019-09-05

 

CRC(结直肠癌)

结直肠癌是世界第三高发恶性肿瘤,近十年来在我国发病率逐年上升。《2015年中国癌症统计数据》显示,我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,2015年结直肠癌新发病例数为37.63万人,因结直肠癌死亡患者19.10万人。这意味着平均每天约1000人确诊结直肠癌,每3分钟就有1人死于结直肠癌。


国家卫生计生委《中国结直肠癌诊疗规范(2017版)》中指出:确定为结直肠癌时,推荐检测错配修复(MMR)蛋白(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2表达情况。确定为无法手术切除的结直肠癌时,建议检测K-ras及N-ras基因、BRAF基因突变情况及其它相关基因状态。


由于结直肠癌是高异质性的恶性肿瘤,肿瘤间异质性是指不同患者亚组中的CRC具有极大差异的遗传组成、组织病理学特征和临床特征。而肿瘤内异质性涉及单个肿瘤内的癌细胞之间的遗传异质性。这些差异可能来自遗传上不同的群体/克隆或各种分化程度的细胞。所以,需要我们突破传统治疗,进入个体化治疗以及精准治疗。


分子标志物作为个体化治疗的研究发展热点,为该治疗方案提供了基础;区别不同获益的患者,最大限度的降低毒性反应或机体损伤,并根据每个患者选择最佳的治疗剂量,进行预后评估。


目前对结直肠癌分子特征的认识越来越深入,检测预后预测分子标志物如dMMR、CIMP、MSI、RAS/RAF 突变状态组合对判读预后有很大价值。



02

 CRC 精准治疗

早期CRC患者通过使用辅助化疗实现了转归的改善;远端转移的患者的预后也已经通过新的有效的细胞毒性药物和靶向药物以及转移灶的手术切除而得到显着改善。结肠和直肠癌不同的分子性质使两者对辅助化疗的反应不同,相比直肠癌,结肠癌更明显获益于辅助化疗。因此制定治疗方案时肿瘤的位置是需要考虑的重要因素。


核心观点:


1、CRC是一种异质性疾病,这种异质性包括肿瘤间与肿瘤内两个水平。通过分子分层,不同亚组的预后及治疗响应均有差异。


2、尽管预后/预测相关的biomarker层出不穷,但可影响临床治疗决策的仅有MSI/MMR、RAS突变和BRAF突变。


3、已报道的基于转录组学对CRC进行的四个分级,其生物学特征、预后均不同,对治疗的响应很可能也不同。


4、国际合作的创新研究设计有助于推动临床个体化治疗的发展。




03

关于MSI

早期结肠癌中提供最多信息的遗传特征无疑是MSI(微卫星不稳定)。MSI的肿瘤具有受损的MMR系统,并在随后积累了大量的突变。MSI由MMR基因的突变或MHL1启动子的超甲基化引起。MSI的检测具有重大的临床意义,其主要原因如下:


MSI肿瘤经常发生在Lynch综合征中。MSI状态的确认对患者的遗传咨询是很重要的。


微卫星不稳定(MSI)是错配修复系统(MMR)发生缺陷时的分子表现。目前发现肺癌、乳腺癌、结直肠癌等许多肿瘤都和MSI密切相关。结直肠癌是MSI研究较为成熟的病种,MSI检测在结直肠癌患者中已经广泛应用于临床。在欧美人群的结直肠癌患者中有8-20%左右的MSI发生率,但各方报道不一。影响MSI发生率的主要原因有如下三点:
◾ 选择的MSI位点及数目不同
◾ 种族不同,人种差异
◾ 病例选择的标准不同。而且,在不同的癌种当中,MSI的发生率也不尽相同


目前,MSI诊断方法的金标准是PCR扩增+DNA片段分析(毛细管电泳法)。关于MSI诊断标准位点的选择,近年来也在不断更新。

MSI诊断在临床上的巨大价值,首先是判断预后,报道显示,MSI-H患者预后较好;另外,II期结直肠癌患者,dMMR/MSI-H患者对于5FU疗效的预测(无获益或者有害)作用,在各个研究中结果不一,但是,对于II期结直肠癌患者而言,MSI-H患者无法从5FU获益,这一结论在各项研究中具有一致性;第三,MSI可以辅助诊断Lynch综合征;最后,dMMR/MSI-H患者对PD-1/L1抑制剂疗效好。


MSI诊断的使用经验是:

1. 根据东亚裔结直肠癌患者MSI位点对比数据, NCI Panel(2单核苷酸+3双核苷酸)的5个位点可能更适合东亚裔人群,NCI Panel与dMMR的一致性可能更高;           

2. MSI检测位点不是越多越好;     

3. 结直肠癌MSI检测不存在肿瘤异质性。



04

MSI检测方案


MSI在临床应用中的重要意义已被认可。对于胚系和散发MSI对于化疗疗效不一致的原因,可能是由于在散发MSI肿瘤中BRAF基因的多发突变导致。


在胚系MSI/dMMR结肠癌中不存在BRAF突变,这表明MSI/MMR状态和BRAF突变状态的预后和预测价值的复杂性,下表列出了二者在不同分期患者中的价值。


在未来,将BRAF突变状态与MSI状态同时进行分析,会有助于更好的选择适合辅助治疗的患者。然而这一观测还需要更深入的分析和确认。目前唯一对临床实践中辅助治疗具有预测价值的生物标志物是MSI/dMMR:II期MSI-H患者不应接受辅助化疗;III期MSI患者应选择基于奥沙利铂的辅助化疗,而非氟嘧啶。


目前,结直肠癌的诊治已进入“精准医疗”时代。进行靶向治疗之前需要基因检测,只有了解了肿瘤的基因突变类型,才能制定出合理的治疗方案,使患者受益。