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雷尼替丁基因毒事件解密NDMA, 再谈基因毒性杂质

2019-10-22

近日,EMA发布了《EMA建议药企采取步骤避免人用药物中的亚硝胺(EMA/511347/2019)》文件,要求药企对所有化学合成药物的药品质量、安全性和有效性进行zui终监督,以对亚硝胺的潜在污染进行风险评估。


“雷尼替丁又名呋喃硝胺,广泛应用于治疗溃疡病,因其被查出含有基因毒性杂质N-二甲基亚硝胺杂质(NDMA),国外几家大型制药企业均已停止该药的供应并召回。”


NDMA作为常见的基因毒性杂质亚硝胺化合物的一种,能直接或间接损伤细胞DNA,产生致突变和致癌作用的物质,具有致癌倾向。

药物合成、纯化和储存运输等过程中多个环节均有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够很大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响,因此快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要


《雷尼替丁基因毒事件|面对FDA新政,赛默飞全新方案出击》中,赛默飞为您介绍了FDA推荐方案:采用赛默飞 Q Exactive™系列高分辨质谱监测6种基因毒方案。本篇将为您介绍基于LC-QQQ液质平台,进行药品中基因毒性杂质检测包括10种亚硝胺类化合物和8种苯磺酸酯类化合物的分析解决方案。


借助全新一代LC-QQQ技术,让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”!

赛默飞针对药品中基因毒性杂质

LC-QQQ检测解决方案

Confident Quantitation – Today and Tomorrow


1.TSQ Fortis LC-MS用于10种N-亚硝基化合物方法检测

Thermo Scientific™ TSQ Fortis™针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析,试验结果优异,该方法稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。


表1.10个N-亚硝基化合物

图1.10个N-亚硝基化合物的色谱图

图2.部分化合物标准曲线图

从上图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定,色谱峰形良好同时具备优异的重现性,可以满足药品中的日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。


2.TSQ Fortis LC-MS用于8种磺酸酯类物质检测

基于全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™平台,建立了检测8种磺酸酯类的方法(苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、1,5-戊二醇二苯磺酸酯)

本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好,可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求,可为基因毒性杂质风险监控提供有效的ji shu支持。结果如下:

图3.8种芳基磺酸酯提取离子流图

图4.部分化合物标准曲线图


实验建立了三重四极杆液质联用仪(TSQ Fortis)分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。结果表明,基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围,同时具备良好的重现性本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。

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