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白介素IL-6：肿瘤炎症、癌症转移核心分子
癌症发生转移是癌症复发，致死的主要因素，也是晚期癌症的重要特征。但是癌细胞转移的时间远远要早于癌症被发现的时间，有研究显示这个时间平均要早6-8年（范围从数月至数十年）。
作为癌症转移的种子，原发病灶的播散癌细胞（（disseminated cancer cells ，DCCs）在癌症形成的早期就出现了，他们从原发灶脱离，随着血液及淋巴液转移至适合其生存的身体其他部位。
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肿瘤发生发展时间轴（Nat Rev Cancer . 2020 Nov;20(11):681-694.）
DCC非常罕见，比如没有明显转移特征的乳腺癌，只有30%患者骨髓中被检测到非常低的频率DCCs(1-2个DCCs/1000000个)。所以目前对于DCCs的研究，仅少量来自于基因组测序的数据，对于DCCs的驱动因素、发展等，还知之甚少。
一，IL-6是癌症炎症的核心分子
IL-6细胞因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、纤毛神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、心脏营养因子1(CT-1)、心脏营养因子样因子(CLC)和癌抑素M(OSM)，均具有共同的糖蛋白130(gp130、IL6ST)受体信号亚基。
IL-6家族（Nat. Rev. Immunol. 2018）
IL-6结合其受体，下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号，激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径，在恶性细胞中经常被激活，并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。
癌症炎症对于抗肿瘤起着双重作用，即具有一定抗肿瘤的作用，但是也促进细胞外基质降解，癌症血管新生，内皮细胞激活，癌症细胞迁移能力增强，这些都给癌症进展和转移的提供了良好的生态位。
肿瘤微环境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）
二，IL-6驱动肿瘤转移
除了为癌症转移细胞DCCs创造生态位，德国雷根斯堡大学的科学最近的研究结果显示，肿瘤微环境或者恶变环境中的IL-6可以直接作用于肿瘤转移的种子DCCs细胞，通过原发肿瘤细胞表面的反式受体，IL-6促进了细胞的侵袭能力，并诱导其产生干性。
DCCs拷贝数变异主要来自于IL-6信号通路
富集乳腺癌病人DCCs细胞（方法参考文献4），其中21份样本来自于未转移病人（未形成转移灶，不等于没有DCCs），5份样本来自于转移病人，进行单细胞基因拷贝数变异分析。在12条通路中，拷贝数变异主要发生在4条通路：
1，IL-6-mediated signaling events
2，VEGFR3 signaling in lymphatic endothelium
3，Angiopoietin receptor Tie2-mediated signaling
4，Signaling events mediated by TCPTP
5，而在4条显著变化的通路中，IL-6介导的信号通路变化最显著。
乳腺癌患者DCCs细胞拷贝数变异（Nat Commun . 2020）
进一步的研究发现受体VEGFR3和Tie2均未在DCCs中表达。而虽然IL6RA的mRNA(IL-6结合受体单元)在DCCs中也缺失，但IL-6信号转导单元gp130被表达(IL6ST)，表明DCCs仅可接受IL-6反式信号传导，从而实现微环境控制。
IL-6反式信号增强细胞侵袭能力
IL-6通路可以直接激活，也可以通过反式激活。直接或经典的IL-6信号传导涉及IL-6与异二聚体受体的结合，该异二聚体受体由广泛表达的信号转导受体亚基gp130(gp130)和膜结合的IL-6受体alpha链（CD126）组成。
相比之下，反式信号通路并不涉及膜结合IL-6Ralpha链(mIL-6RA)，而是在细胞表面与gp130结合之前，IL-6与可溶性IL-6RA(sIL-6RA)的结合。sIL-6RA可以通过受体的选择性剪接或有限的蛋白水解产生。
三个病人来源的HMECs细胞，通过IL-6激活经典和反式通路，anti-IL-6阻断经典和反式通路，HIL-6激活反式通路。HIL6是一种由sIL-6RA、一个连接子和IL-6组成的融合蛋白，被用作IL-6/sIL-6RA复合物的分子模型。单纯IL-6反式通路激活时，HMECs细胞球形成能力最强（细胞球是细胞侵袭能力体外研究模型之一）。
临床研究
最近已经开始有IL-6抗体用于癌症转移的临床研究。
Siltuximab(Sylvant,司妥昔单抗)
NCT04191421，Siltuximab and Spartalizumab in Patients With Metastatic Pancreatic 来源:闲谈 Immunology
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逐典白介素IL-6产品特点：
1. 高纯度；2.高特异性；3.无动物源（AOF）;4.GMP级别;5.无His标签
实验数据：
SDS-PAGE鉴定和SEC-HPLC纯度：还原的SDS-PAGE 未见杂蛋白（左）；SEC-HPLC显示高纯度大于 98%，无聚集体产生（右）
IL-6活性：
由依赖IL-6的鼠7TD1细胞增殖的剂量依赖性刺激确定的ED 50 ≤ 0.1 ng/ml，对应于≥ 1 x 107Units/mg的比活性。
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