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已过而立，第四代CAR-T正当年！
嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功。自体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞的过继转移已成为美国食品药品监督管理局批准的首个基于基因修饰细胞的疗法。第一代 CAR 分子由单克隆抗体衍生的单链可变片段（scFv）组成，该片段能够特异性识别抗原、跨膜结构域和 CD3 的细胞内信号结构域。然而，这些 CAR-T 细胞显示出低增殖能力和抗肿瘤活性。接下来，第二代 CAR 整合了共刺激结构域，如 CD28 或 4-1BB，以增强和延长 CAR-T 细胞的活化。此外，第三代 CAR 同时整合了 CD28、4-1BB 和 OX40中的两个结构域，进一步增强了 CAR-T 细胞疗法的抗肿瘤能力。
然而，在CAR-T细胞治疗后的首年内，复发率依旧居高不下。在针对 101 名接受tisagenlecleucel治疗的复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的长期随访中，有 61 名患者在研究期间出现疾病进展或死亡，中位无进展生存时间仅为 5.9 个月。
总体而言，CAR-T 细胞主要存在以下局限性：可用的靶抗原有限、在肿瘤微环境（TME）中较为脆弱、杀瘤能力不足以及持久性欠佳。此外，治疗过程的耗时性以及高昂的费用也构成了挑战。
为增强CAR-T细胞疗法的效果，一系列创新的CAR设计应运而生，旨在强化抗肿瘤的效率，克服因CAR-T细胞扩增、浸润和持久性欠佳而产生的治疗耐药性。在此背景下，第四代 CAR（即装甲型 CAR）正在积极研发之中，它整合了细胞因子（像 IL-7、IL-15 或者 IL-21 等），用以提升CAR-T细胞的持久性、肿瘤靶向性以及抗肿瘤能力。另外，还有一种策略是通过让CAR-T细胞表达趋化因子受体或者趋化因子（比如 CCL19、CCL21）来对其进行修饰，引导CAR-T细胞到达肿瘤所在部位。
这些策略的可行性已在临床前研究中得到验证，并在一系列恶性肿瘤的临床试验中予以评估。近年来，表达IL-7和CCL19的抗CD20 CAR-T细胞表现出更强大的抗肿瘤活性，在小鼠模型体内成功实现了对实体瘤的完全清除。虽然不同实体瘤模型的临床前证据表明装甲型 CAR-T 策略存在潜在的抗肿瘤疗效，但人类方面的临床结果仍有所缺失。
2024 年 1 月 9 日，浙江大学医学院第一附属医院的钱文斌教授、温州医科大学的高基民教授、张劲翼研究员等在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells expressing inducible IL-7 and CCL19 in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma 的研究论文。
该研究汇报了共表达IL-7和CCL19（7×19）的第四代抗CD19 CAR-T细胞疗法用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者时的安全性和有效性，结果显示该疗法效果持久且副作用可控，有力支撑了 7×19 CAR-T 细胞作为一种有前景的B细胞恶性肿瘤治疗策略。
一种新型的 CAR-T细胞疗法—7×19 CAR-T 细胞疗法被研究开发出来，其通过对 CD19 特异性 CAR-T 细胞进行工程化处理，能够在接触 CD19 抗原时实现自分泌 IL-7 和 CCL19。临床前研究明确了 7×19 CAR-T 的抗淋巴瘤活性，并且证明了它在肿瘤靶向性和抗肿瘤细胞活性方面优于传统的抗 CD19 CAR-T 细胞。
基于临床前的数据，研究团队针对成人复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）开展了一项多中心临床试验，此论文呈报了 7×19 CAR-T 细胞疗法的安全性与有效性。
该临床试验表明，在剂量递增阶段，并未观测到剂量限制性毒性。39 例 R/R LBCL 患者接受了 7×19 CAR-T 细胞的治疗，剂量处于 0.5×10^6 - 4.0×10^6 细胞/kg 体重的范围。在这 39 例患者中，有 5 例（12.8%）出现了 3 级细胞因子释放综合征，4 例（10.3%）患者发生了≥3 级神经毒性，不过这些副作用在治疗后均已完全缓解。
在 7×19 CAR-T 细胞单次输注后的 3 个月，总缓解率达 79.5%（其中完全缓解率为 56.4%；部分缓解率为 23.1%）。中位随访时长为 32 个月，中位无进展生存期是 13 个月，中位总生存期尚未达成，2 年时的预计生存率为 53.8%。
总而言之，这些源自多中心临床研究的长期随访数据显示，对于 R/R LBCL 患者而言，7×19 CAR-T 细胞疗法能够诱导持久的缓解，中位总生存期超过2年，并且具备可管控的安全性。
CAR-T 疗法作为一种创新的免疫治疗手段，在未来有着广阔的发展前景。在治疗实体瘤方面，虽然当前面临诸多挑战，但科研人员正不断努力探索。预计未来会发现更多针对实体瘤的特异性靶点，通过创新 CAR 结构设计和优化治疗策略，如结合肿瘤微环境调节、新型免疫检查点抑制剂等，显著提升 CAR-T 疗法在实体瘤中的疗效。同时，CAR-T 疗法的应用领域有望进一步拓展，不仅仅局限于癌症治疗，在自身免疫病、纤维化疾病以及感染性疾病等领域也可能取得突破。随着技术的不断进步和研究的深入开展，CAR-T 疗法有望为更多患者带来希望，成为治疗多种疾病的有力武器。
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