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新型基因编辑技术，或将开启基因治疗2.0时代
基因编辑技术是一种能够对生物体基因组进行精确修饰的强大工具。它允许科学家们在基因组水平上对DNA序列进行定点改造，从而实现对基因功能的研究、疾病的治疗以及生物性状的改良等多种目的。
1. 基因编辑技术的应用
疾病治疗：
治愈遗传疾病：许多遗传疾病是由基因突变引起的，基因编辑技术可以精准地修复这些突变，为患有遗传性疾病如血友病、杜氏肌营养不良症等的患者带来治愈的希望。
对抗癌症：通过编辑免疫细胞，增强其对肿瘤细胞的识别和攻击能力，提高癌症治疗的效果。例如，CAR-T细胞疗法就是一种基于基因编辑技术的癌症治疗方法。
防治传染病：可以对人体细胞进行编辑，使其对某些传染病病毒具有更强的抵抗力，从而降低感染风险。
农业领域的应用：
提高农作物产量和质量：通过编辑农作物的基因，增强其抗病虫害、抗逆性（如干旱、盐碱等）的能力，同时提高农作物的营养价值和产量。
减少农药和化肥的使用：增强农作物自身的防御能力，减少对化学农药和化肥的依赖，降低农业对环境的污染。
医学研究：
深入了解疾病机制：利用基因编辑技术创建疾病模型，有助于科学家更深入地研究疾病的发病机制，为开发新的治疗方法提供理论依据。
药物研发：可以更快速地筛选和验证药物靶点，加速新药的研发进程。
动物模型的构建：
研究基因功能：通过对动物基因进行编辑，构建特定基因缺陷或过表达的动物模型，有助于研究基因的功能和生物学过程。
测试药物疗效：为药物的临床前研究提供更可靠的动物模型，提高药物研发的成功率。
环境保护：
生物修复：通过编辑微生物的基因，使其能够更有效地分解污染物，如石油、重金属等，有助于环境的修复和保护。
2. 经典基因编辑技术
目前，较为常见的基因编辑技术包括CRISPR-Cas系统、锌指核酸酶（ZFN）和类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）等。其中，CRISPR-Cas系统是近年来发展最为迅速且应用广泛的基因编辑技术。
CRISPR-Cas系统主要由两部分组成：向导RNA（gRNA）和Cas蛋白。gRNA能够通过碱基互补配对原则识别特定的DNA序列，引导Cas蛋白对该序列进行切割。细胞内的DNA修复机制会对切割后的DNA进行修复，从而实现基因的敲除、插入或替换等操作。是应用最为广泛的基因编辑技术，然而，CRISPR-Cas9 系统也存在一些缺点，包括脱靶效应、潜在的突变风险以及可能导致的染色体异常等。
脱靶效应是指 Cas9 酶可能会靶向到与目标位点相似的非预期基因组位点并进行切割，从而引起不必要的基因突变。此外，CRISPR-Cas9 技术可能导致一些突变。例如，在 DNA 双链断裂后的修复过程中，可能会出现碱基的插入或缺失，进而导致基因的移码突变或功能丧失。有研究发现，CRISPR-Cas9 基因组编辑会诱导出现百万碱基规模的染色体大片段缺失，这种大规模的碱基缺失可能导致临床应用的严重后果，如造成抑癌基因等重要基因的丢失，从而可能会导致细胞癌变。
3. 新型基因编辑技术
为了解决经典基因编辑技术的痛点，近年来科学家们一直致力与开发新的基因编辑技术，以下是一些新型基因编辑技术汇总：
OMEGA 系统：2021 年 9 月，张锋团队发现了一类广泛的转座子编码的 RNA 引导核酸酶，并将其命名为 OMEGA 系统（包括 IscB、IsrB、Tnp8 等），其中 IscB 可能是 Cas9 的祖先。该系统使用一段 RNA（ωRNA）来指导切割 DNA 双链。这些核酸酶很小，仅为 Cas9 的大约 30%，可能更容易被递送到细胞中。
Fanzor 系统：2023 年 6 月，张锋团队在真核生物中发现了第一个 RNA 引导的 DNA 切割酶——Fanzor。这种新型 CRISPR 样系统可以在重编程后实现对人类基因组的编辑。相比 CRISPR-Cas 系统，Fanzor 系统非常紧凑，更容易递送到细胞和组织中，且没有旁系切割活性，可实现更精准的基因组编辑。
“桥”重组酶技术：《自然》杂志2024年6月26日发表的两篇论文描述了这种新的基因组编辑技术。它利用 RNA 引导可编程重组酶进行基因编辑，其中的 RNA 作为“桥”，含有指定供体 DNA 序列的区域和指定基因组插入位点的区域，这两个区域能通过独立重编程识别并结合不同的 DNA 序列或插入位点，并对不同类型的 DNA 重排使用一种通用机制。该“桥”RNA 比使用常规重组酶的现有基因编辑技术更易修饰。
LEAPER 技术：由北京大学魏文胜课题组于 2019 年首次报道。与传统的核酸编辑技术不同，LEAPER 系统仅需在细胞中表达向导 RNA（arRNA），即可招募细胞内源脱氨酶 ADAR1 实现靶向目标 RNA 的编辑，而不需要引入任何外源效应蛋白。这避免了因表达外源编辑酶或效应蛋白而引起的基因组和转录组上的脱靶效应、递送负担以及相关免疫原性等问题。
LEAPER 2.0 技术：是 LEAPER 技术的升级版。研究团队通过优化表达载体中的启动子增强 arRNA 表达，显著提升了编辑效率；利用环化方式设计的工程化环形 arRNA（circ-arRNA），能够维持较长时间的高水平表达，相比线性版本平均编辑效率提升超过 3 倍，可维持长达近半个月的有效编辑，还可通过腺相关病毒递送在人的原代细胞和类器官中实现长时程的 RNA 编辑。同时，LEAPER 2.0 消除了一种特别的邻近碱基脱靶编辑，在安全性和精准度上大幅提升。
先导编辑（prime editing）：由刘如谦教授团队于 2019 年开发。该技术的核心之一是由 Cas9 蛋白与逆转录酶融合而成的特殊蛋白，另一个关键是一种特殊的向导 RNA（pegRNA），它不但能够结合特定 DNA 区域，还自带“修改模板”。Cas9-逆转录酶融合蛋白在 pegRNA 的引导下切开 DNA 链，然后依据“修改模板”合成含有正确序列的 DNA，细胞内的 DNA 修复机制会将其整合进基因组。
SLEEK 基因编辑技术：由张锋联合创建的 Editas Medicine 公司开发。它旨在提高转基因敲入的效率，让细胞能够对成功敲入的转基因进行自动筛选。其特点是在对细胞健康必不可少的基因（如 GAPDH 基因）的外显子中选择 CRISPR 基因编辑位点并引入转基因，若转基因成功插入，相关基因和外来转基因可正常表达，若仅引入基因突变则细胞会死亡。该技术在诱导多能干细胞、T 细胞和自然杀伤细胞中的转基因敲入效率较高，可用于高效导入多个转基因，或在进行多个基因敲除的同时导入转基因。
这些新型基因编辑技术在不同方面具有优势，为生命科学研究、疾病治疗等领域提供了更多的工具和可能性，但它们也仍在不断发展和完善中，其可行性、安全性和有效性还需要进一步的研究和验证。同时，伦理和社会考量也至关重要，以确保技术的应用符合道德和法律标准。
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