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全球抗体偶联降解剂(DAC)领域研发进展更新!

2024-09-14

文章来源:猎药人俱乐部 作者: 猎药人俱乐部

目前全球ADC药物市场一路狂奔,销售规模以接近40%的增速增长,根据Evaluate Pharma和BCG的预测,到2024年,全球ADC市场预计将达到129亿美元,到2026年有望超过160亿美元。虽然ADC市场当下依旧持续高涨,但与此同时,赛道逐渐趋于饱和,以MNC为主导的企业将目光投向了ADC之外的抗体偶联物:如PDC(多肽偶联药物)、RDC(核素偶联药物)、AOC(抗体寡核苷酸偶联物)、DAC(抗体偶联降解剂)等。
近几年,以PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解(TPD)疗法因有望解决80%“不可成药”靶点难题,是未来人类新药开发的重要方向之一,不仅被资本看好,也得到了跨国医药巨头的青睐,葛兰素史克、默沙东、辉瑞、拜耳等分别在该领域达成重要交易合作。基于ADC不断显现临床可行性与商业价值以及蛋白降解疗法的靶向优势,研究人员试图通过借鉴ADC的设计原理,将PROTAC与单抗进行连接,以提高PROTAC的体内递送效率,在这个背景下,DAC应运而生。
据不完全统计,目前抗体偶联降解剂(DAC)领域共发生5笔交易,除今年7月发生的关于Orum Therapeutics与Vertex合作开发DAC药物的高达9.45亿美元的交易外,早在2021年6月,Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议,基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术,合作开发DAC。

DAC的交易合作

抗体偶联降解剂(DAC)

抗体偶联降解剂(Degrader-antibody conjugates, DACs)是将靶向蛋白降解剂与单克隆抗体通过某种化学连接子偶联起来的新分子模式。 DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制,只是将毒素替换为了降解剂(PROTAC或分子胶),通过抗体识别靶抗原,内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂,发挥作用。


ADC和DAC区别

虽然ADC所采用的一些策略可用于制备具有生物活性的DAC,但DAC的构建有时必须克服一些其他挑战。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同,DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。因此,选择用于DAC的抗原不仅必须满足ADC内化和运输标准,它还应该在肿瘤、组织或其他对降解剂靶向的生物途径敏感的细胞上高度表达。由于降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷相对较弱的毒性,因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物,往往DAR值要大于4。DAC与ADC比较:DAC是借鉴ADC设计原理,它们都是由单抗、linker和有效载荷三部分组成,简单总结比较如下:


在过去20多年中,我们见证了蛋白酶体降解途径的诞生和繁荣,尤其是分子胶和PROTAC技术发展最快。在过去5年中,溶酶体降解途径出现了很多新的技术并以飞快的速度发展,包括LYTAC、GlueTAC、CHAMP等。


来源:动脉网

PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体):PROTAC是一种异双功能分子,包括用于结合目标蛋白的配体(POI ligand)和能够招募泛素化酶E3复合物的配体(E3 ligand)以及将二者相连的连接子(Spacer)。其作用机制是把那些致病的蛋白贴上泛素化标签,之后致病蛋白就会被运到细胞内的泛素酶体里而被降解掉,从而实现对靶蛋白功能的调节或抑制。


DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势:1、通过催化发挥作用,所需的药物剂量低:传统的小分子药物主要是通过与靶标蛋白结合占据蛋白上的活性位点,从而抑制靶标蛋白的作用。而PROTAC是将靶标蛋白与E3泛素连接酶拉近并进行泛素化最终导致靶标蛋白的降解,该过程属于“事件驱动”性反应。研究表明很低剂量的泛素化就可以诱导靶标蛋白的降解。2、靶向以往不可成药靶点:小分子药物发挥作用需要与靶标蛋白长时间高强度结合,而PROTAC只要有配体能够结合即可发挥作用,因此可以作用于一些小分子无法结合的靶点。3、克服耐药性:小分子抑制剂和抗体耐药性的产生多数是因为靶标蛋白的突变使得药物无法作用于原来的表位,而PROTAC是直接将靶标蛋白进行降解,因此在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。4、应用范围广:PROTAC理论上可以降解细胞内所有种类的蛋白,针对肿瘤以外的疾病领域(如神经、免疫、感染等),也具有较大的开发潜力。分子胶:分子胶是一类诱导接近的小分子,可以诱导泛素连接酶E3与POI之间的相互作用,从而达到诱导靶蛋白泛素化降解的目的。分子胶可以调节各种生物过程,如转录、染色质调节、蛋白质折叠、定位和降解。相对于PROTACs来说,分子胶的分子量较小、化学结构简单、细胞渗透性高,因此具备更好的成药性和口服生物利用度。

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全球DAC管线

目前全球DAC领域共有19条管线,其中2条管线进入临床阶段(Orum开发的ORM-5029和ORM-6151),其他均为临床前。中国企业康朴生物、分迪药业、石药集团、免疫功坊、菲鹏制药等均在该领域进行布局。

虽DAC领域管线不多,但是布局玩家不少。基因泰克、默克、乐高化工、Silverback、biotheryx、财团法人生物技术开发中心、Angiex,嘉兴优博生物,宜联生物均有DAC专利。其中基因泰克是该领域研究最早研究最多的公司,第一篇DAC专利诞生于2017年,这一年也是PROTAC技术成熟跃进的一年,可见其技术沉淀与高瞻远瞩(第一篇DAC领域的Paper出现在2020年,也是基因泰克发表,比专利晚了3年)。


【关于逐典】

上海逐典生物科技有限公司,坐落于中国(上海)自由贸易试验区,获得ISO9001质量体系认证,是一家从事重组蛋白研发和销售的高新科技企业。

逐典生物始终秉持以客户为中心的理念,针对重组蛋白的结构设计、纯化工艺及其稳定剂型相关的多项关键技术进行优化。专业定向蛋白变复性技术,可将大肠杆菌大量表达的变性固体蛋白转变成高活性可溶性蛋白。凭借技术优势,逐典生物新品研发周期短且可控性强,为重组蛋白的高质高效研发提供保障,为企业生产降本增效。

公司自成立以来成功开发百余种高活性细胞因子及多种高活性蛋白酶,覆盖细胞培养、病毒纯化以及质量分析等生物工艺各个环节。可广泛应用于科研、医药生产及IVD(体外诊断试剂)等领域,满足各类用户所需。