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怪事儿，为啥不卷IL-23靶点？
以下文章来源于胖猫的生命医学札记 ，作者胖猫生命医学
上周FDA批准了强生靶向IL-23的双重作用抑制剂Tremfya（Guselkumab，古塞奇尤单抗）用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者。Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对IL-23的双重作用抑制剂。此前古塞奇尤单抗已经获批了斑块型银屑病以及银屑病关节炎。
靶向制剂通过阻断关键炎症细胞因子、细胞表面分子或信号传递蛋白而发挥治疗作用，因起效快、疗效确切、长期获益显著等优势而得到快速发展，成为自身免疫病药物研发的主战场。近十年来，靶向炎症通路因子、阻断Th2通路、阻断Th17通路、靶向B细胞等机制的药物层出不穷，尤其是Th2 、Th17通路上。不同免疫疾病相关通路的关键因子，免疫细胞的表面分子，以及免疫相关的功能请见下图：
1、IL-23
靶点介绍IL-23是一种由p19和p40两个亚基组成的促炎细胞因子。p40亚基是一个与IL-12共享的亚基结构。IL-23和IL-12虽然有相同的亚基，但是两个细胞因子具有不同的受体和不同的作用。IL-12诱导Th1细胞的发育，从而产生IFN-γ，而 IL-23 在促炎环境中参与 Th17细胞的分化，尤其是在TGF-β和IL-6存在的情况下。
IL-23的信号通路包括两条受体链和胞内的信号蛋白：Jak2和Tyk2；JAK激酶下游的STAT3和STAT4。受体复合物结合IL-23后会活化胞内的Jak2和Tyk2，导致受体复合物磷酸化，并形成STAT的停靠位点，STAT随后磷酸化、二聚化并易位到细胞核中，然后激活靶基因。STAT4的磷酸化对IFN-γ的分泌以及后续Th1细胞的分化至关重要；STAT3的磷酸化对于Th17细胞的发育至关重要。总体而言，IL-23通路可以诱导细胞因子的级联反应，激活免疫细胞，诱导免疫反应。2、IL-23在自免疾病中的作用IL-23是先天免疫反应和适应性免疫反应之间的桥梁，对驱动早期局部免疫反应至关重要。IL-23最诱导IFN-γ产生，这在Th1反应和细胞介导的免疫反应中至关重要。此外，IL-23在NK细胞活化、增强T细胞增殖和调节抗体产生中起主导作用。大量临床研究发现，IL-23在多种自免疾病中含量增加，包括银屑病、炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）等。
同时，IL-23可以诱导Th17细胞的成熟因子，后者又被证明为自身免疫的主要参与者，因此，IL-23也是自免疾病信号通路的重要组成部分。IL-23作为IL-17的上游靶点，成为了自免药物开发的重要靶点。3、竞争情况在药物开发市场，IL-23靶点的药物竞争情况相当激烈，甚至是惨烈!已上市的四个药物分别是古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、利生奇珠单抗和Mirikizumab。除此之外，还有大量管线处在临床开发阶段，不过国内的公司好像不多。具体见下图：
【关于逐典】
上海逐典生物科技有限公司，坐落于中国（上海）自由贸易试验区，获得ISO9001质量体系认证，是一家从事重组蛋白研发和销售的高新科技企业。
逐典生物始终秉持以客户为中心的理念，针对重组蛋白的结构设计、纯化工艺及其稳定剂型相关的多项关键技术进行优化。专业定向蛋白变复性技术，可将大肠杆菌大量表达的变性固体蛋白转变成高活性可溶性蛋白。凭借技术优势，逐典生物新品研发周期短且可控性强，为重组蛋白的高质高效研发提供保障，为企业生产降本增效。
公司自成立以来成功开发百余种高活性细胞因子及多种高活性蛋白酶，覆盖细胞培养、病毒纯化以及质量分析等生物工艺各个环节。可广泛应用于科研、医药生产及IVD（体外诊断试剂）等领域，满足各类用户所需。
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