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菠萝：肿瘤免疫疗法哪些靠谱？哪些是忽悠？
文章作者：80后菠萝博士 文章来源：菠萝因子
肿瘤免疫治疗是近10年来抗癌领域最大的进展，给患者带来全新希望。但最近后台却收到一条留言，说自己被免疫治疗骗了：
我好奇地追问了一句，结果发现果然不出所料，他又是被打着“免疫疗法”的人忽悠了。
生意人永远跑得比科学家快。随着“免疫治疗”这个概念的兴起，市面上鱼龙混杂，大家都号称自己的是免疫疗法，但科学家说的肿瘤免疫治疗，和这种商家推广的免疫治疗是截然不同的。
让我感觉尤其悲哀的是，骗他的这种招数，正是十年前“魏则西事件”中一模一样的东西（魏则西之死的背后，谁应该承担责任？）。只不过当年叫“生物免疫疗法”，现在叫“干细胞免疫疗法”。名字与时俱进，但套路亘古不变。当年魏则西死后，民怨太大消停了一阵子，但现在又死灰复燃了。
早在10年前，我就在《癌症真相》这本书里写过，简单把免疫细胞抽出来扩增，然后再打回体内这种技术因为抗癌效果差早就被主流科研和医疗圈抛弃（扩展阅读：谋财不害命，国内免疫疗法现状）。
留言的那位读者，显然没有读过我的书，不仅掉入陷阱，还对“肿瘤免疫治疗”充满了误解，甚至会排斥靠谱的免疫治疗，何其悲哀。
我无法列举所有骗人的“免疫疗法”，因为骗子想象力总是比我丰富得多。反过来，我今天给大家分享一下靠谱的肿瘤免疫治疗，尤其是已经获批的。对患者和家属来说，最值得关注下面这八大类：
一：免疫检查点抑制剂
这是应用最广泛，也是改变患者命运最多的肿瘤免疫治疗药物。大家最熟悉的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂就属于这类。从2014年首次全球上市以来，已经在20多个癌症类型中获批，帮助了数以百万的患者。
中国上市的这类药物有10多种，进口的国产的都有，而且很多已经纳入医保，价格是全球最低。我自己身边就有好多人使用这类疗法而重获新生。
“免疫检查点”是一大类调节和控制免疫反应的信号通路，除了PD-1/PD-L1/CTLA-4三种，还有更多靶点和药物正在开发中，包括最近上市的LAG3抑制剂。
这类药物我写过很多科普文，这里就不展开了，大家感兴趣的可以点击阅读��
首个PD-1抑制剂在中国大陆获批！免疫药物疗效到底如何？抗癌「神药」PD-1：你想知道的，都在这里！
二：CAR-T细胞疗法
这是一种新型免疫细胞疗法，通过基因改造免疫T细胞而对肿瘤进行定向攻击。目前成功上市的CAR-T疗法主要针对血液肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤这三种。CAR-T用在其它实体肿瘤中的效果还不是特别好，离上市还有距离。
CAR-T我也写过不少，尤其是Emily的故事，非常振奋人心，今年已经是她被CAR-T治愈的第12年。当年因为复发几乎被放弃的6岁女孩，现在已经是一名健康的大学生！
点击图片查看Emily的故事��
但CAR-T的成功，也很大程度上推动了各种免疫细胞疗法骗局的出现，因为一般老百姓连“干细胞”和“免疫细胞”都区分不了，更区分不了CAR-T免疫细胞疗法和忽悠人的免疫细胞疗法。留言的读者就是上了这样的当。
大家要记住，CAR-T疗法是经过基因改造的免疫细胞。关键词：基因改造！免疫细胞是有特性的，血液内99.99%以上的免疫细胞都不是抗肿瘤的，而主要抗细菌和抗病毒，所以直接把血液中的免疫细胞抽出来，增加一点数量再打回去这种方法，有可能让人少感冒，但基本起不到抗癌的效果。
就像送了一大批男人上战场。人数很多，但专业不对，全是宅男，上去都晕血了，那肯定不行。
我们要的是特种兵！CAR-T免疫细胞就是特种兵。这个技术的核心就是通过非常复杂的基因工程处理，改变免疫细胞的特性，让它们针对癌细胞发起攻击。
三：TIL细胞疗法
这是另一种细胞免疫疗法。TIL的中文名叫“肿瘤浸润淋巴细胞”，用于临床的历史挺长了，从80年代就已经用在患者身上，主要治疗黑色素瘤，甚至有晚期患者实现了临床治愈。2024年2月，美国FDA批准了全球首个肿瘤浸润淋巴细胞疗法Lifileucel上市，用于耐药的晚期黑色素瘤。
TIL细胞疗法的基本原理是取出患者的肿瘤组织，从中提取免疫细胞，筛选针对肿瘤的部分大量扩增后，再回输到体内，去和癌细胞PK。
乍一听，这和前面讲的忽悠差不多啊？但其实二者有本质区别。
第一是免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，这大大增加了抗癌免疫细胞的比例。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有50%左右能识别肿瘤，而魏则西使用的那种血液里面分离的免疫细胞，这个比例可能还不到0.1%。第二是TIL疗法还增加了定向筛选过程，确保主要扩增的都是针对肿瘤的免疫细胞。这两点，让TIL疗法最终取得了成功。
还是那句话，关键要的是针对肿瘤细胞的免疫细胞，要的是特种兵！
目前TIL有很多临床研究正在进行，除了黑色素瘤，这项技术在宫颈癌、肾癌、头颈癌、乳腺癌等都展现了初步效果，相信会有更多好消息。
四：单克隆抗体药物
这类药物一般被称为靶向药，但其实也和免疫调节密切相关。
抗体药物具有很强的特异性，很多能特异结合在肿瘤细胞表面高表达的靶点上，比如乳腺癌里常用的曲妥珠单抗，针对的靶点就是乳腺癌细胞表面的HER2蛋白，而淋巴瘤常用的利妥昔单抗，针对的是淋巴瘤细胞表面的CD20。
抗体药物结合靶点后，一方面可能阻断肿瘤生长信号，另一方面也能激活免疫反应。天然情况下，表面有结合很多抗体的细胞，往往是被细菌或者病毒感染的细胞，所以其它免疫细胞看到这种被抗体包裹的细胞，就会认为是有问题的，从而开启清除模式。单克隆抗体药物大量结合在肿瘤细胞的表面，也产生了激活免疫系统，从而抗肿瘤生长的作用。
五：双特异性抗体药物
这也是一类抗体药物，和单克隆抗体的区别就在于“双特异”两个字，简单的说，单克隆抗体识别的靶点（也叫抗原）只有一个，而双特异性抗体能同时识别两个。
天然存在的抗体都是单抗原的，双特异性抗体是完全人造的。为什么要这么干呢？因为当抗体能同时识别俩抗原的时候，就可能产生独特的生物学特性。比如，有一类已经上市的双特异性抗体叫做“双特异性T细胞衔接器（英文缩写是BiTE）”，这个抗体能同时结合肿瘤表面的抗原和免疫细胞表面的抗原，从而把更多免疫细胞拉到肿瘤细胞附近，对它们造成杀伤。很有趣的想法，对吧？
贝林妥欧单抗是第一个在全球范围内被批准的“双特异性T细胞衔接器”药物。它一头结合白血病细胞表面CD19这个抗原，一头结合免疫细胞上的CD3抗原，然后就能激活免疫T细胞去攻击CD19阳性的癌细胞。
大家能看出来，这种双抗就像桥一样，把免疫细胞和肿瘤细胞连了一起。同时还能看出，如果换一下抗体，针对不同的肿瘤抗原，就可能改变药物的适用肿瘤类型。比如，换成针对BCMA的抗体，就成了针对多发性骨髓瘤的药物，而就在2024年5月，针对小细胞肺癌的“双特异性T细胞衔接器”刚在美国获批上市，它针对的抗原则是DLL3。
六：肿瘤疫苗
“癌症疫苗”广义分为两种，预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性肿瘤疫苗现在只有两种，其实都是针对和肿瘤相关病毒的疫苗：HPV疫苗和乙肝HBV疫苗。
目前积极研究的“癌症疫苗”基本都是治疗性疫苗：也就是用在肿瘤发生后，用于激活免疫系统攻击残留的癌细胞，降低复发风险。
全球首个上市的治疗性肿瘤疫苗是2010年在美国获批的普列威（Provenge），它用于前列腺癌的治疗。
最近10年这个领域取得了很大的进展，尤其是新冠的出现，大大提高了新型疫苗技术，包括mRNA疫苗的研发速度，这些都对肿瘤疫苗的开发起到了积极作用。同时，随着人工智能技术的进步，个性化的肿瘤疫苗开始更广泛尝试。
近期针对皮肤癌、胰腺癌、头颈癌等病种的肿瘤疫苗都取得了显著进展，尤其是疫苗和其它免疫治疗的联合疗法取得了很好的早期临床数据，相信不久就会有新型治疗性肿瘤疫苗获批上市。
七：溶瘤病毒
用病毒来治疗癌症，听起来挺科幻的，但倒也很符合中国老百姓心中“以毒攻毒”的理念。
溶瘤病毒并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡的病毒。好的溶瘤病毒不仅能直接杀死一部分癌细胞，同时还可能激活免疫系统来清扫残余癌细胞，从而达到更好的效果，所以它本质也是一种免疫疗法。
溶瘤病毒这个概念已经存在了很久，最初是有人发现肿瘤患者感染后，有少数情况肿瘤会自动缩小甚至消失，所以开始尝试用病毒或细菌来刻意感染肿瘤患者，希望治疗癌症。但整体来看，这些天然病毒或者细菌的溶瘤效果并不好，起效概率很低。最新研究的溶瘤病毒都是经过基因改造的人工病毒，目标是在提高它溶瘤的效果的同时，降低病毒本身的致病性。
2015年，溶瘤病毒疗法T-VEC 在美国获批，用于晚期黑色素瘤的治疗，开启了现代溶瘤病毒的大门。它是一种经过基因修饰的单纯疱疹病毒，它可以在肿瘤细胞内复制导致肿瘤细胞破裂，从而释放出肿瘤源性抗原，同时，它还表达激活免疫系统的“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）”，从而加速抗肿瘤的免疫应答。
除此之外，溶瘤病毒在脑瘤中也有很不错的进展。同样由单纯疱疹病毒 改造的Teserpaturev/G47Δ已经在日本获批，用于胶质瘤的治疗，而代号为PVS-RIPO的改良型脊髓灰质炎病毒也已经因为在胶质瘤中早期数据优秀，获得了FDA的突破性疗法认定，值得期待。
八：免疫调节剂
免疫调节剂其实算最早的一类肿瘤免疫治疗，它们是一些能激活免疫系统的药物。
比如白介素-2（IL-2），是体内调节免疫细胞非常重要的蛋白质因子。在身体被感染后，IL2会被各种细胞大量释放，激活免疫细胞来清除垃圾。很早就有研究发现，大剂量注射IL2有抗癌效果，因此从上世纪90年代开始，“大剂量IL2”就作为一种新型免疫治疗手段，被批准用于治疗晚期肾癌和黑色素瘤。但它的问题是毒性太强，所以使用受到很大限制，最近科研重点就是改造白介素-2分子，降低毒性。
除了白介素-2，还有大家熟悉的干扰素，它除了用于抗病毒治疗以外，也能用于某些肿瘤的治疗，比如肾癌、黑色素瘤等，尤其是用于对其它疗法耐药的时候。
白介素2、干扰素等虽然出现得早，但由于种种原因，逐渐用得少了。
但有一类特殊的免疫调节剂，用得还很广泛，那就是用于多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗的药物，比如泊马度胺和来那度胺。
它们能调节免疫系统，同时还有和抗血管生成等机制来抑制肿瘤生长。现在依然是重要的标准疗法。
小结
免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、TIL细胞疗法、单克隆抗体药物、双特异性抗体药物、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫调节剂，这就是我希望大家都能知道的8大类靠谱的肿瘤免疫治疗，它们各有各的适用癌症类型和作用机制，值得大家多多了解。
等大家真正熟悉了这几种疗法背后的科学原理以及临床研究数据，你就会对肿瘤免疫治疗有很深的认识，也就很难被骗子忽悠了。
反正大家记住，任何给病人用的东西，无论把原理说得多么天花乱坠，客观数据才是王道。
不管被人推荐什么样的肿瘤疗法，你的第一和第二个问题都应该是：临床研究到了几期？公开的数据在哪里？
如果拿不出临床数据，还要收你很多钱，那就有问题了。如果是临床研究疗法，没数据正常，但就不应该收费；如果是上市药物，收费正常，但就应该有数据。
虽然骗子依然很多，但我相信科学的进步会帮助驱散乌云，会不断有靠谱创新药出现。我们一起期待，一起学习，一起与时俱进。
【关于逐典】
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