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应斌武教授：肿瘤生物标志物及检测方法研究前沿
原创：检验君 文章来源：检验医学
近年来，肿瘤生物标志物的研究取得了显著的进展，为肿瘤早期诊断、治疗和预后评估提供了重要依据。然而，目前仍有许多挑战和问题亟待解决，如生物标志物的特异性、敏感性以及检测方法的便捷性和准确性等。因此，深入研究肿瘤生物标志物及其检测方法具有重要的理论意义和实际应用价值。
今天，检验君为大家带来的是四川大学华西医院实验医学科应斌武教授团队关于肿瘤生物标志物及检测方法的研究前沿。
γδT细胞在甲状腺癌免疫治疗中的作用
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，在过去几十年中发病率持续上升。γδT细胞是进化上保守的T淋巴细胞，表现出独立于肿瘤突变负荷（TMB）和常规人类白细胞抗原（HLA）识别的独特抗肿瘤功效。然而，它们的T细胞受体（TCR）在癌症进展和治疗过程中的动态变化仍不清楚。
近日，四川大学华西医院实验医学科罗晗教授、应斌武教授，甲状腺外科李志辉教授团队联合韩国GIST研究院Jihwan Park教授的一项研究阐述了γδT细胞不仅可以作为区分良恶性甲状腺结节的非侵入性的监测指标，还能作为免疫治疗响应的标志物。该研究发表在Advanced Science（IF: 15.1）。
目前甲状腺癌管理主要存在两大关键临床问题，一是良恶性结节的鉴别诊断；二是甲状腺癌去分化的早期诊断。滤泡细胞来源的甲状腺癌具有多种分化程度不同的类型，包括分化良好的甲状腺乳头状癌（PTC），低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC）等。随着分化程度降低，患者的预后也越来越差，中位生存期显著下降。因此，甲状腺癌去分化早期诊断尤为重要。该研究采用“一横一纵”的队列设计，通过TCR测序和分子机制研究，对健康人群和甲状腺癌各种类型的外周血γδTCR免疫组库进行了全面表征，并且纵向追踪了不同抗肿瘤治疗下去分化甲状腺癌患者γδT细胞的动态变化。
横断面研究显示，健康人群和甲状腺癌患者外周血γδ TCR具有明显差异。同时，伴随着去分化进展，γδ TCR的多样性显著下降，克隆性增加，而且在去分化患者中，Vδ2+/neg和Vγ9+/neg各个亚群存在明显的寡克隆现象。此外，纵向研究显示，在甲状腺癌抗肿瘤治疗中，TKI（酪氨酸激酶抑制剂）+放疗+PD-1抗体治疗三联疗法疗效最佳，且与Vδ2neg亚群的扩增存在显著相关。在TKI治疗期间（T2-T4），Vγ9+/neg和Vδ2+/neg亚群中的新生TCRexp克隆占比相似，均维持较低水平。但在放疗后的PD-1抗体治疗期间，新生Vδ2neg亚群明显扩增，显著高于其他亚群。
总之，该研究表明外周血γδ TCR的特定CDR3序列有望成为新型结节良恶性鉴别诊断和去分化早期判定的诊断标志物，Vδ2neg亚群的扩增可能与放疗后免疫疗法良好治疗反应相关。
人源唾液生物标志物检测在临床诊断中的应用前景
唾液是一种非侵入性的生物样本，富含各种物质，可以反映人体的健康状况。近年来，唾液生物标志物检测在口腔疾病、糖尿病、肿瘤、神经退行性疾病等多种疾病的诊断和监测中显示出了巨大的潜力。
近日，四川大学华西医院实验医学科应斌武教授团队的一篇综述回顾了不同类型生物标志物类别的最新进展，揭示了唾液检测在临床疾病诊断中的应用前景。该研究发表在International Journal of Oral Science（IF：14.9）。
该文章按照不同类型的生物标志物，如细胞内DNA、RNA、蛋白质和激素等，回顾了唾液生物标志物检测的最新进展。介绍了唾液生物标志物检测的技术和方法，如基于核酸的检测、基于蛋白质的检测、基于外泌体的检测等，以及它们的优缺点和应用范围。文章指出，唾液生物标志物检测的技术和方法应该根据不同的目的和需求进行选择和优化，以提高其灵敏度、特异性、稳定性和可重复性。
RNA生物标志物在各种疾病中的研究最为广泛。然而，在该研究团队看来，激素是临床诊断中最有前途的标志物。需要进行未来的研究，以克服昼夜节律造成的波动，并使用方便的可穿戴或便携式设备来监测患者的动态变化。这将对需要多次检测且难以获得血液或其他类型体液的患者大有裨益。
免疫基因变异可预测PD-1/PD-L1抑制剂的免疫相关不良反应
PD-1/PD-L1抑制剂已经在多种实体瘤的治疗中显示出了显著的效果，但是也有一部分患者会出现不同程度的免疫相关不良事件（irAE）。目前，还没有有效的方法可以在治疗前预测患者是否会出现irAEs，以及出现的类型和严重程度。
日前，四川大学华西医院实验医学科应斌武教授、周娟教授、陈捷教授团队的一项研究在接受PD-1/PD-L1阻断治疗肿瘤患者中发现了一些免疫基因变异与irAEs的发生风险有关，可作为其潜在的预测性生物标志物。该研究发表在European Journal of Cancer（IF：8.4）。
该研究团队招募接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的实体瘤患者进行随访研究，使用多重基因分型测定对18个基因的39个变异进行了基因分型，进行遗传变异与irAE以及无irAEs生存期之间的关联分析。
结果发现，4种免疫遗传学变异与irAEs的发生有显著的相关性，其中，丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）rs3810610的C等位基因是一个风险预测因子，而PTPRC rs6428474的A等位基因则是所有级别irAE的保护因子。ADAD1 rs17388568的A等位基因增加了风险，而IL6 rs1800796的G等位基因保护患者免受高级irAE的影响。在PD-1阻断或肺癌癌症亚群中，显著的免疫遗传变异达到了类似的趋势。在多变量Cox回归分析中，MAPK1 rs3810610是有关所有级别irAE无生存率的独立因素。ADAD1 rs17388568和IL6 rs1800796是高级别irAE无生存率的自变量。
总之，该研究首先确定了4种免疫遗传变异作为所有级别或高级irAE的预测生物标志物。值得注意的是，这些基因变异不仅与irAE的易感性有关，而且可能表明PD-1/PD-L1抑制剂治疗后无irAE的存活率。该研究结果为探索未来免疫检查点抑制剂治疗产生的免疫相关毒性的潜在机制提供了新的见解。
SNHG家族lncRNAs选择性剪接改变snoRNA表达并诱导肝母细胞瘤耐药
肝母细胞瘤（HB）是一种常见的儿童恶性肝肿瘤，其特征是基因突变水平较低。选择性剪接（AS）已被证明与癌症进展密切相关，尤其是在突变负担较低的肿瘤中。然而，AS在HB中的作用仍然未知。
日前，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心潘秋辉教授、海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）周琳教授、四川大学华西医院实验医学科应斌武教授、同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授联合的一项研究揭示了内含子保留在HB中调节小核仁RNA宿主基因（snoRNA）表达的作用，解释了PABPN1和SNHG RNA内含子保留之间的详细调节机制，并为开发新的HB治疗方案提供了见解。该研究发表在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology（IF：7.2）。
该研究对5对HB组织和匹配的非肿瘤组织进行转录组测序，以描绘HB中的AS景观。在来自46名患者的92个样本中验证了AS事件。进行RNA下拉和RNA免疫沉淀分析以鉴定调节小核仁RNA宿主基因（SNHG）AS的剪接因子。同时建立了患者来源的类器官（PDO），以研究剪接因子聚腺苷酸结合核蛋白1（PABPN1）的作用。
结果揭示了HB中异常的选择性剪接，包括来自SNHG家族的lncRNA，这些lncRNA在HB中经历内含子保留。进一步的研究表明，一种显著上调的RNA结合蛋白PABPN1，与HB中的剪接机制相互作用，诱导这些SNHG RNA的内含子保留和snoRNA的下调。在功能上，PABPN1通过诱导SNHG19的内含子保留来促进细胞增殖和DNA损伤修复，从而在HB中充当癌胚剪接调节因子。敲除PABPN1可增加HB-PDO对顺铂的敏感性。
总之，该研究从AS的角度对HB发病机制的分子机制提供了新的见解，并证明了PABPN1作为癌胚剪接调节因子在HB中的重要作用。
免疫遗传多态性可预测接受PD-1/PD-L1阻断治疗肿瘤患者的疗效
PD-1/PD-L1阻断是一种有效的免疫治疗方法，可以通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活肿瘤免疫反应。然而，PD-1/PD-L1阻断的治疗效果在不同的肿瘤类型和患者之间存在巨大的差异，目前还没有有效的生物标志物来预测哪些患者能够从PD-1/PD-L1阻断中获益。
近日，四川大学华西医院实验医学科应斌武教授、周娟教授团队的一项研究，探讨了免疫遗传多态性与PD-1/PD-L1阻断的治疗效果和肿瘤患者生存的关系。该研究发表在International Immunopharmacology（IF：5.6）。
该研究招募了接受PD-1/PD-L1阻断的肿瘤患者共计318名并进行随访。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络和Cytoscape中的算法过滤与肿瘤免疫相关的关键基因。最后，通过多重基因分型试验对39个遗传变异进行基因分型。进行变异与ICI疗效和无进展生存期（PFS）之间的关联分析。
结果有3种免疫遗传学变异被鉴定为PD-1/PD-L1阻断反应的预测因子。来自ATG7 rs7625881、CD274 rs2297136 和TLR4 rs1927911的突变等位基因在ICI治疗后肿瘤进展的风险均增加。显著的免疫遗传学变异在PD-1阻断、肺癌或使用PD-1阻断亚组的肺癌中也达到了类似的趋势。此外，CD274 rs2297136和TLR4 rs1927911突变基因型表达者PFS较差，均为独立的预后因素。
研究人员表示，该研究揭示了免疫基因多态性作为一种潜在的生物标志物，其中ATG7 rs7625881、CD274 rs2297136 和TLR4 rs1927911首次被确定为肿瘤患者对PD-1/PD-L1阻断反应的潜在预测因子，可以预测肿瘤患者接受PD-1/PD-L1阻断的治疗效果和生存，为肿瘤的个性化免疫治疗提供了新的依据。
不同调节性细胞死亡模式预测肺腺癌的免疫微环境和药物敏感性
肺腺癌（LUAD）是一种常见的肺癌类型，但其发病机制目前仍然不清楚。细胞死亡是一种重要的生物学过程，可以调节肿瘤的免疫微环境和药物敏感性。然而，LUAD中不同的细胞死亡模式如何相互作用和影响肿瘤的生物学特征尚未得到全面的研究。
近日，四川大学华西医院实验医学科应斌武教授、周娟教授团队的一篇文章，系统地分析了LUAD中15种细胞死亡模式的基因表达和功能，以及它们与免疫微环境和药物敏感性的关联。该研究发表在Journal of Cellular Physiology（IF：5.6）。
该研究团队利用四个公开的LUAD数据集（TCGA、KM-plotter、GSE31210和GSE30219），构建了一个综合的细胞死亡评分系统，反映了肿瘤中不同的细胞死亡模式的活性。他们发现，高细胞死亡评分与LUAD患者的预后显著相关，且与免疫细胞浸润、免疫检查点分子表达、免疫基因集活性和免疫治疗反应呈正相关。
进一步研究发现，不同的细胞死亡模式对免疫微环境的影响存在差异，例如，凋亡和坏死性炎症性细胞死亡与免疫活化相关，而自噬和发炎性细胞死亡与免疫抑制相关。此外，细胞死亡评分可以预测LUAD对不同化疗药物的敏感性，例如，高细胞死亡评分与对白蛋白紫杉醇、多西他赛和吉西他滨的敏感性相关，而与对顺铂和卡铂的耐药性相关。
总之，该研究揭示了LUAD中多种细胞死亡模式的综合作用模式，以及它们与免疫微环境和药物敏感性的关联，为LUAD的分子分型和个性化治疗提供了新的思路和依据。
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