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干细胞与神经系统再生策略
原创: 彪彪 文章来源：生物制品圈
摘要：修复和再生受损的神经组织仍然是一个重大挑战，导致患者因恢复不完全而出现永久性功能缺陷。在新型治疗策略中，使用干细胞疗法的再生医学在实验和临床环境中显示出巨大的治疗潜力。本章讨论了干细胞分化方法和优化协议，将它们转化为成熟的神经细胞及其策略，以振兴受损的神经组织。此外，基于干细胞疗法与其他新型策略（如纳米技术）的组合方法将作为替代方案进行评估，以增强干细胞的治疗潜力，从而获得更好的预后。
1.引言
如今，由神经系统（NS）损伤或缺陷引起的疾病对患者和社会产生了巨大的社会和经济影响。许多人因多种原因遭受NS损伤，包括由事故或运动创伤引起的脊髓损伤、先天性疾病或其他病理原因，如中风和神经退行性疾病。此外，缺血、自由基以及接触化学和有毒物质也可能导致NS损伤。根据NS损伤的类型和严重程度，可能会出现一系列困难，如运动功能障碍、感觉或知觉缺陷或痛苦的神经病理状况，严重影响患者的生活质量。此外，患有NS疾病的患者可能会遭受严重的情绪、认知和心理问题。周围神经是脆弱的，可能会受伤。中枢神经系统（CNS）或周围神经系统（PNS）损伤后的恢复过程也不同。PNS损伤可能会干扰大脑控制、协调或调节肌肉和功能的能力，并可能导致感觉、运动或两者功能的丧失。PNS损伤还可能导致这些神经的功能障碍（周围神经病变）。实际上，与中枢神经系统神经元不同，周围神经系统中的神经在受伤后具有特定的自发再生能力。作为周围神经再生中的中枢主要功能和结构细胞，许旺细胞在PNS损伤后会增殖，巨噬细胞或单核细胞吞噬受伤区域的髓鞘和轴突碎片。轴突中断可以直接使许旺细胞从成熟的髓鞘状态变为去分化状态。此外，许旺细胞还分泌多种细胞因子，如白介素-1α、肿瘤坏死因子α和白血病抑制因子，以促进巨噬细胞的招募和碎片消化。此外，由许旺细胞分泌的神经营养因子，包括脑源性神经营养因子、神经生长因子和胶质细胞系源神经营养因子，促进轴突生长和神经元存活。通常，PNS损伤需要手术治疗，但可能没有令人满意的结果。在CNS中，星形胶质细胞、少突胶质细胞和其他细胞通过在受伤部位形成厚厚的胶质瘢痕组织，阻止轴突生长和神经再生。此外，CNS中缺乏许旺细胞使损伤再生更加困难。有一些NS再生策略，如系统或局部药物输送、神经移植手术、利用神经导管和基因疗法。但由于手术部分的不完整性和血脑屏障（BBB）的存在，这些策略受到限制，这使得药物或治疗剂进入CNS并可能产生副作用。这些限制使得传统NS治疗方法不令人满意。因此，具有更高效率和更低并发症的方法，如NS组织工程和细胞疗法，最近引起了科学家的注意。
2.神经元类型
从形态学上讲，神经元分为三类，包括（a）单极神经元，其树突和轴突从细胞体的一个点发出，如背根神经节感觉神经元；（b）双极神经元，其树突和轴突从细胞体的两个点发出，例如，嗅觉黏膜的感觉神经元；以及（c）多极神经元，其树突和轴突从细胞体的几个点发出，例如，运动神经元。从功能上讲，神经元分为三组。第一，感觉或传入神经元，它们对感觉系统中的特定刺激做出反应（如光、声波或某些化学物质）；第二，运动或传出神经元，它们将电脉冲引导至肌肉或分泌细胞；第三，中间神经元，它们是NS中数量最多的神经元，在CNS中处理信息方面有许多作用。
3.干细胞疗法促进神经系统再生
干细胞疗法是NS组织工程和其他组织，如心肌细胞的有希望的策略。为此，可以使用未分化和神经分化的干细胞。在以下部分中，将讨论不同类型的干细胞以及在神经组织中应用这些细胞的策略。
4.神经系统再生中的干细胞类型
通过自我更新，多能干细胞可以分化成不同类型的成熟细胞，如成人神经细胞。通过干细胞疗法可以利用几种类型的干细胞进行神经组织再生。例如，胚胎干细胞（ESCs）、神经干细胞（NSCs）、成人干细胞、诱导多能干细胞（iPSCs）、骨髓基质细胞（BMSc）、皮肤源性前体干细胞、脂肪干细胞以及其他间充质干细胞（MSCs）都已用于此目的。图1展示了iPSCs分化为神经细胞的潜力，包括神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。干细胞类型和NS疾病或损伤对用于神经修复的干细胞命运至关重要。例如，可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的NSCs，可能潜在地治疗帕金森病或多发性硬化症等神经退行性疾病。然而，干细胞的生物力学和生化微环境是决定分化细胞类型的关键因素。
图1 多能干细胞在神经组织再生中的潜力。该图示比较了从胚泡内细胞团中提取胚胎干细胞（ESCs）的过程，以及如何通过山中因子的诱导从体细胞中获得诱导多能干细胞（iPSCs）。这些多能干细胞随后可以被引导分化为中枢神经系统（CNS）中发现的三种主要细胞类型（神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞）。
5.干细胞分化方法
有几种方法可以将干细胞分化为神经细胞。将干细胞体外分化后再移植到缺陷或受伤区域，可以降低肿瘤形成的风险以及干细胞分化为非预期细胞类型的风险。此外，与体内相比，在培养基中控制分化更为方便。通过使用干细胞表面具有相关受体的有效信号分子，可以促进干细胞分化为神经细胞，包括细胞因子、生长因子、细胞外基质（ECM）分子和邻近细胞的表面蛋白。为了将胚胎体分化为神经细胞，Wu Ma等人将来自人类胚胎干细胞（hESC）的胚胎体培养在包括聚-D-赖氨酸（PDL）、PDL/纤维连接蛋白、PDL/层粘连蛋白、I型胶原和Matrigel等ECM分子上。结果表明，干细胞与层粘连蛋白的相互作用促进了hESCs直接神经分化的信号通路。将干细胞培养在三维无细胞ECM上，这为细胞生长提供了适当的条件，将影响干细胞的分化。例如，在一项研究中，评估了3D ECM（由去细胞化的未分化ESC聚合体（AGG）、自发分化的胚胎体（EB）和ESC衍生的神经祖细胞（NPC）聚合体制成）对小鼠ESCs和人类iPSCs增殖的影响。结果表明，ESCs和人类iPSCs将根据3D ECM类型表现出不同的表型。使用物理刺激，如机械、热以及磁场或电场可以影响干细胞的神经分化。在一项研究中，将极低频电磁场（ELF-EMF；50 Hz，1 mT）应用于骨髓来源的人间充质干细胞（hMSCs）在石墨烯涂层基底上的神经分化，导致细胞粘附、分化和神经生成效率提高。使用细胞质提取物、自由基和活性氧种、遗传调控和纳米复合材料是干细胞分化为神经细胞的其他策略。
6.干细胞疗法在神经组织再生中的策略
通过干细胞疗法进行神经组织工程的两个主要策略包括激活内源性干细胞和祖细胞移植。哺乳动物的中枢NS中存在内源性NSCs，它们可以增殖和分化。因此，这些内源性NSCs可以在受伤部位引导神经生成并改善神经组织再生。然而，由内源性NSCs新生成的神经元没有成熟神经细胞的结构，导致神经组织工程并非如此成功。尽管如此，移植不同类型的干细胞被认为是至少在某些神经损伤/退行中潜在有效的治疗选择。以下将描述干细胞移植的策略。
6.1.干细胞的直接注射
在神经系统的干细胞治疗中，直接注射干细胞是一种方法。在一项研究中，研究人员将2×10^6男性骨髓基质细胞（BMSc）注射到中年雌性中风大鼠的颈动脉中。BMSc的注射在中风后1天进行。BMSc注射两周后，与对照动物相比，神经功能缺损显著恢复。此外，瘢痕厚度显著减少。在随访中，干细胞注射的效果持续存在，活BMSCs在注射后1年仍存在于缺血部位。在另一项研究中，进行了单侧腰腹根撕脱，然后通过侧索注射了3×10^5持续产生BDNF的MSCs。MSCs注射两周后，手术腰腹根的运动神经元得到挽救，脊髓回路得以重建。Srivastava 等人在小鼠（C57BL/6）大脑中制造了损伤，并通过未受损的左尾部分大脑注射了表达黄色荧光蛋白的ESCs。结果显示，ESCs迁移到大脑的损伤部位，与未注射ESCs的损伤大脑相比，ESCs处理部分的损伤大脑中基因表达增加了四倍。直接注射干细胞可以改善神经退行性疾病的治疗。例如，Björklund 等人将未分化的小鼠ESCs注射到大鼠纹状体中以治疗帕金森病。作者报告称，ESCs分化为多巴胺能（DA）神经元。此外，DA介导的运动不对称性和异常运动行为逐渐得到修复。图2是使用干细胞治疗人类帕金森病的图示。在一项研究中，研究人员通过脊髓内路径，通过五次单侧或五次双侧注射，向肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者注射了10万个胎儿来源的神经干细胞。结果显示，接受干细胞治疗的患者没有出现显著并发症，通过脊髓使用干细胞是安全的。Ryu 等人表明，注射人类神经干细胞（hNSCs）可以增加亨廷顿病（HD）动物模型的运动功能，并维持宿主神经元。为了通过干细胞治疗阿尔茨海默病（AD），将转基因表达人类神经生长因子（hNGF）和增强型绿色荧光蛋白（eGFP）基因的NSCs（NSC-hNGF-eGFP）双侧注射到AD大鼠的海马和大脑皮层。结果显示，NSC-hNGF-eGFP改善了AD大鼠的认知功能。尽管直接注射干细胞对神经组织再生有优势，但这种方法有一些局限性。例如，由于干细胞不可控制的命运，存在形成畸胎瘤的风险和低细胞植入率。此外，注射部位缺乏适当的细胞外基质（ECM）和必要的细胞粘附和生长因子是另一个限制因素。然而，新策略，如干细胞的鼻内应用和在细胞治疗中使用支架，可能会提高神经组织再生技术的效率。
图 2 基于干细胞治疗帕金森病
6.2.基于支架的干细胞治疗在神经组织再生中的应用
为了准确控制细胞的行为，体外细胞培养的条件应尽可能接近细胞和ECM的生理环境。考虑到使用支架的主要目的，即重建身体组织，每个支架都应根据目标组织的特性进行设计。它还可以引入特定的生物和机械效应以改善和改变细胞行为。除了作为细胞粘附的基质外，支架还会引起细胞迁移、生物化学因子的转移以及营养物质的释放。它清除细胞产生的废物。支架必须提供一个合适的基质，以便将支架移植到缺陷区域。它可以模拟在创造细胞增殖和分化的物理和化学信号中发挥重要作用的ECM。通常，支架的形态、表面拓扑和化学性质、其微观结构（孔隙率、大小和形状）、亲水性和疏水性以及支架制备方法影响培养细胞的行为和结构。在身体的生理状态下，ECM包含一组交织的生物聚合物纤维，如纤维连接蛋白、胶原和明胶，其直径为纳米级，为细胞增殖和分化提供必要的基质特性。因此，许多基于这些聚合物的干细胞治疗的神经组织工程支架已经制成。
一个理想的支架应具有独特的特性。例如，它应具有足够的孔隙率，且支架内孔的大小应均匀一致。这一特性有助于细胞更快速、更容易地替换，并促进营养物质的扩散和细胞在整个支架结构中的迁移。支架中的孔彼此相连，形成类似血液循环系统的连续通道。此外，支架必须具有良好的生物相容性，不应引起原发性和继发性免疫反应。生物可降解性是组织工程支架的另一个必要属性。支架的生物降解速率必须与细胞产生ECM的能力成比例。如果支架的生物降解速率过快，细胞将没有足够的时间制造ECM。同样，随着支架的破坏程度高，存活率也会较差。如果降解速率低，培养在支架上的细胞以及大量的蛋白质和细胞基质材料会对支架造成额外的负荷，支架无法承受并最终屈服并被破坏。支架的快速破坏可能会触发身体的免疫反应（支架的使用可以克服基于干细胞的神经组织工程传统方法的局限性。支架可以在治疗过程中改善神经细胞的功能。例如，电导支架可以增强再生轴突的电指导。支架的另一个重要特性是具有适当的电荷、极性以及化学和机械属性以支持细胞粘附、增殖和分化。此外，用于神经组织工程的支架必须具有所需的电导率。支架的特性可以根据要求和预期的应用进行优化和调整。以下将解释不同类型的材料，包括合成和天然聚合物，这些材料可以用来制造神经组织工程支架。
6.2.1.基于水凝胶的神经组织工程支架
在不同类型的支架中，基于水凝胶的支架因其对干细胞生长、增殖和分化的有用特性而受到神经组织工程的关注。与其他类型的支架相比，水凝胶提供了更高的灵活性和易用性。此外，水凝胶可以模拟天然的ECM，提高神经组织再生的效率。在一项研究中，一种可生物降解且生物相容的三维聚（乳酸乙二醇双酸）水凝胶（PLEOF）被五肽IKVAV修饰（IKVAV-PLEOF）。该支架被用于神经干细胞的粘附。研究结果表明，这种水凝胶为神经细胞的粘附、生长和分化提供了适当的基质。另一个例子是基于透明质酸（HA）的自聚合水凝胶，旨在提高植入干细胞的存活和分化潜力。水凝胶系统的特性可以针对脑内移植进行优化。结果显示，基于HA的水凝胶系统增强了人神经祖细胞（iPS-NPCs）在移植到中风区域后的存活。此外，干细胞的命运可以通过使用适当的基于水凝胶的支架得到支持。Mauri 等人评估了Arg-Gly-Asp（RGD）功能化的聚丙烯酸（PAA）水凝胶对神经干细胞附着和增殖的影响。与单层（2D）细胞培养条件相比，这种水凝胶增加了接种后活跃期的细胞数量。可注射水凝胶是细胞治疗中合适的干细胞载体。Wei 等人制造了一种基于多糖（N-羧乙基壳聚糖（CEC）和氧化海藻酸钠（OSA））的生物相容自修复水凝胶。这种水凝胶被用于NSCs的递送。所制造水凝胶的硬度与脑组织相似（100~1000 Pa）。作者报告称，这种新型水凝胶成功支持了NSCs的增殖和向成熟神经元的分化，比例更高。在另一项研究中，设计了一种具有单向对齐微通道的3D打印水凝胶。水凝胶系统的独特特性是它允许在水凝胶中控制生物活性分子的分布。研究结果表明，神经细胞沿着水凝胶的微通道生长，这意味着水凝胶可以以特定的排列方式指导移植的NSCs。新型可注射的二嵌段共聚肽水凝胶（DCH）包含改性L-蛋氨酸（Met）的亲水段，具有稳定的机械特性，用于神经干/祖细胞（NSPC）递送。在体外培养条件下，非离子Met-亚砜配方（DCHMO）为细胞附着提供了适当的基质。在将DCHMO注射到未受损的前脑四周后，展示了未成熟星形胶质细胞表型的发育，这表明基于Met的DCH可以作为神经组织工程中干细胞递送的载体。水凝胶的机械特性影响干细胞生长。在一项已发表的研究中，Koser 等人评估了使用聚丙烯酰胺与层粘连蛋白水凝胶在发育中的大脑中机械特性对轴突生长的影响。体外和体内实验评估的结果表明，神经元的生长和发展取决于周围环境组织机械特性，以至于轴突向软基质生长。这些数据对神经组织工程具有重要意义。Farrukh 等人开发了聚丙烯酰胺水凝胶，用聚赖氨酸（PL）和含有层粘连蛋白序列IKVAV的19肽生物功能化（IKVAV）。评估了所制造水凝胶对胚胎和成年神经祖细胞的影响。作者报告称，与仅含IKVAV或PL的水凝胶相比，使用双功能化水凝胶显著改善了细胞增殖、粘附和神经发生。其他利用基于水凝胶的支架在神经组织再生中的应用实例已在表1中总结，供进一步阅读。
6.2.2.非水凝胶基天然支架
许多天然聚合物可用于制造神经组织。包括不溶性细胞外基质(ECM)分子（例如，胶原蛋白），层粘连蛋白，纤维连接蛋白和明胶，这些在轴突发展和生长中扮演重要角色的化合物，已被广泛用作神经组织再生的支架。壳聚糖，甲壳素和其他多糖，如海藻酸盐和透明质酸（HA），也已被用于神经组织工程的支架制造。同样，一些天然蛋白质，如角蛋白和丝素蛋白，也在神经组织工程中表现出高效性。在一项研究中，使用冷冻干燥法制造了多孔胶原-甲壳素支架，用于培养大鼠骨髓源性间充质干细胞（MSCs）。随后将含有大鼠骨髓MSCs的细胞浸渍支架植入实验性创伤性大鼠模型的受损大脑中。结果显示，使用胶原-甲壳素支架的干细胞移植改善了创伤性脑损伤大鼠的神经病理损伤的再生。有趣的是，治疗显著降低了神经学严重性评分，缩短了莫里斯水迷宫的平均潜伏期，减少了受损脑组织的退化，并增加了移植脑区的血管内皮生长因子。在另一项组织工程神经通道（TENC）制造研究中，许旺细胞（SCs）和脂肪源性干细胞（ADSCs）被共培养。它们被播种在丝素蛋白（SF）/胶原蛋白支架上。该支架被植入实验性大鼠模型的1厘米长的坐骨神经缺损中。TENCs对神经组织再生的效果在12周治疗后与自体神经移植相似，但比SF/胶原蛋白支架更有效。
6.2.3.非水凝胶合成支架
在制造的支架中，合成聚合物可以轻松控制机械特性和生物可降解性的严重性。几种合成聚合物已被用于基于干细胞治疗的神经组织工程，包括聚α-羟基酯，如聚乙醇酸，聚乳酸，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚己内酯和聚酸酐。Zhou 等人使用PLGA支架促进间充质干细胞（MSCs）的增殖和神经分化，以及神经元的粘附和生长。培养的细胞被标记为绿色荧光蛋白（GFP），并播种在PLGA支架上。作者报告说，该支架可以很好地支持MSCs和神经元的生长和迁移。此外，MSCs在PLGA支架上分化为神经细胞。在另一项研究中，活性许旺细胞（ASCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的神经干细胞（iPSC-NSCs）被装载在生物相容性和生物可降解的聚己内酯（PCL）支架中，用于脊髓损伤（SCI）再生。植入后，损伤腔的体积减小，SCI模型大鼠的运动功能恢复显著改善。
7.纳米技术在神经再生中的应用
具有独特特性的纳米材料，如高比表面积，为神经组织修复和治疗策略提供了新的和基础性的进步。已经证明，纳米拓扑是细胞行为的指南。因此，通过将细胞相互作用导向纳米尺寸，可以利用纳米技术知识控制细胞行为，包括控制细胞增殖和干细胞向目标组织的分化。
7.1.纳米结构改性支架
纳米结构可以修改支架的机械和电学特性，使其适合用于神经组织工程。此外，通过在神经组织工程的结构中利用纳米材料，支架提高了干细胞在支架上的附着、生长、增殖和分化的效率。通过使用纳米颗粒（NPs），可以改变支架孔的大小和方向。因此，可以控制营养物质、生长因子和基质蛋白的进入以及细胞碎片的排出。几种不同形状、大小和材料的NPs可以通过干细胞治疗用于神经组织再生，如金NPs，石墨烯和磁性NPs。
然而，一些类型的纳米颗粒（NPs），例如银或钛纳米颗粒，可能对神经细胞具有细胞毒性。
在最近的研究中，通过冷冻干燥法合成了金纳米棒增强丝素蛋白支架（SF/GNRs），以研究PC12细胞作为神经干细胞的附着、生长、增殖和分化。结果显示，与纯丝素蛋白支架相比，这种支架增强了PC12细胞的附着和增殖，并改善了PC12细胞向成熟神经细胞的分化。此外，SF/GNRs支架具有生物相容性和可生物降解性。同样，基于丝素的金纳米复合通道被用于周围神经组织工程。球形金纳米颗粒被吸附到通过电纺丝方法制造的丝素纳米复合膜上，最终通过在不锈钢芯上滚动构建通道。许旺细胞被播种在这种支架上，并植入大鼠神经断裂级坐骨神经损伤模型中。结果显示，再生组织的髓鞘化显著增加。此外，用这种支架治疗的动物能够执行复杂的运动活动。
除了金纳米颗粒外，另一种纳米结构已被用于神经组织工程。例如，谭丁等人开发了一种通过结合银纳米颗粒和I型胶原纤维来快速修复兔子受损坐骨神经的支架。将这种支架浸入层粘连蛋白并使层粘连蛋白附着在胶原上后，将支架植入受损区域。植入支架30天后，使用透射电子显微镜和电生理测试评估神经再生。结果显示，这种类型的支架比没有银纳米颗粒的对照胶原支架具有更多的层粘连蛋白吸收，在损伤修复期间髓鞘更厚，神经信号的传导速度和电位幅度增加。
纳米纤维/纳米管支架的生产，如具有细胞生物相容性和卓越电导率的碳纳米管，增加了神经元的活性。在另一项研究中，使用丝素蛋白和单壁碳纳米管（SF/SWNTs）通过冷冻干燥技术制造了神经引导通道（NGCs）。研究人员证明，这些神经引导通道具有均匀的多孔结构和所需的电导率。此外，通过电纺丝程序在SF/SWNT通道结构内制造了含有纤维连接蛋白（FN）的纳米纤维。结果显示，纤维连接蛋白在这些通道中保持生物活性并改善细胞附着。然后将神经引导通道植入10毫米神经损伤的大鼠中。5周后，他们观察到SF/SWNT/FN神经引导通道具有生物相容性，并且高度能够再生神经组织。Koh 等人通过结合聚（L-乳酸）（PLLA）和层粘连蛋白制备了纳米纤维支架。通过共价结合、物理吸附或电纺丝过程进行支架的层粘连蛋白修饰。评估PC12细胞活性和测量神经细胞在支架上的生长表明，这些支架增加了神经细胞增殖，并能够模仿细胞外基质，促进神经组织再生。
7.2.用于穿越血脑屏障的纳米颗粒药物运输
中枢神经系统（CNS）损伤再生的另一种策略是治疗剂和干细胞递送。然而，血脑屏障（BBB）保护中枢神经系统，严格控制一系列分子的交换。血脑屏障是大脑抵御病原体的保护屏障，除了在药物和基因递送策略中阻止许多治疗分子和基因的进入。因此，血脑屏障被认为是细胞治疗中枢神经系统再生失败的因素之一。
研究表明，脂溶性、非常小的低分子量分子（低于400-500道尔顿）可以穿过血脑屏障。此外，如激素等特殊分子可以穿过血脑屏障。特定的转运蛋白对于将较大的营养物质、离子和大分子穿过血脑屏障至关重要。通常，分子遵循两条途径穿过大脑；分子通过扩散由于脂溶性或通过催化转运穿过血脑屏障。
不同类型的NPs可以增强治疗剂穿越血脑屏障进入大脑的转移，包括金属NPs，特别是金NPs，脂质NPs包括脂质体，固体脂质NPs，基于聚合物的NPs包括聚乙醇酸，聚乳酸，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，胶束聚合物NPs，和树枝状聚合物。Roger 等人将骨髓间充质干细胞与紫杉醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒融合以治疗胶质瘤。作者报告说，这些NPs对细胞的活性和分化影响微不足道。细胞给药后两天，追踪了载有NPs的荧光标记MSCs。结果表明，载有NPs的MSCs向人类胶质瘤异种移植物迁移。
8.结论
由于神经系统的复杂性和瘢痕病变的形成，治疗神经损伤和神经病变存在许多挑战。如神经自体移植手术等治疗策略，对神经组织的再生有限，并引起严重的副作用。干细胞基础的神经组织工程等新的治疗方法可以改善NS缺陷和疾病的修复。同时使用纳米技术与干细胞治疗可以提高治疗效果。这些策略对于治疗神经损伤患者和减轻他们的痛苦是有希望的。
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