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17家双抗创新药频出海，作用靶点有何不同？
文章来源于：易贸生物精选
近期国产双抗创新药出海授权合作的好消息频频传来，授权方包括科伦博泰、礼新医药、康诺亚、宜明昂科、普米斯生物等，引进方包括了默沙东、葛兰素史克、翰森制药等。
本文将盘点近两年中国双抗创新药出海合作的突出案例，新药类型包括双抗ADC、PD-(L1)/VEGF、MCE(BiME)、TCE、自免双抗。看看这些新药有何特点，作用于哪些靶点，以及有望在未来造福哪些患者。
双抗ADC
授权方：科伦博泰
获授权企业：默沙东
合作产品：PD-1/VEGF双特异性抗体
公布时间及金额：2024年8月；4.5亿美金
SKB571是一款创新双抗ADC，目前处于临床前的开发阶段，具体靶点尚不明确；主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。该药物通过科学的靶点组合选择和差异化的双抗分子设计，提升对肿瘤的靶向性，并有利于克服肿瘤异质性，提升疗效；通过搭配OptiDCTM平台的高亲水性毒素-连接子策略，不仅DAR值均一，且展现了良好的体内药代动力学性质。默沙东将就双抗ADC药物SKB571项目行使独家选择权。
授权方：百利天恒
获授权企业：百时美施贵宝
合作产品：BL-B01D1
公布时间及金额：2023年12月；8亿美元预付款和5亿美元近期+71 亿美元里程碑金额
BL-B01D1采用 AC linker 将喜树碱衍生物 ED04 连接到抗体的半胱氨酸位点，可针对 EGFR 依赖肿瘤靶向杀伤、预防 HER3 引起的耐药的同时实现对肿瘤细胞的精确杀伤，降低小分子毒素对人体正常细胞的破坏。
PD-(L1)/VEGF
授权方：礼新医药
获授权企业：默沙东
合作产品：PD-1/VEGF双特异性抗体
公布时间及金额：2024年11月；5.88亿美元首付款+27亿美元里程碑付款
LM-299是一种在研PD-1/VEGF双特异性抗体，被设计用于阻断免疫检查点PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR两个信号通路，从而实现基于“肿瘤免疫+抗血管生成”的协同抗肿瘤机制。此外，LM-299采用差异化分子设计，由一个抗VEGF抗体连接2个C端单域抗PD-1抗体。该产品于今年7月在中国获批IND，目前1期临床试验目前正在中国招募受试者。默沙东已协议获得礼新医药新型在研PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。
授权方：宜明昂科
获授权企业：Instil Bio
合作产品：PD-L1xVEGF双抗以及下一代CTLA-4抗体
公布时间及金额：2024年8月；5000万美元首付款+超20亿美元里程碑付款
IMM2510是一种新型的PD-L1xVEGF双特异性抗体，已经完成了一项用于晚期实体瘤的剂量递增临床试验，拟启动一线非小细胞肺癌和一线三阴性乳腺癌的全球注册研究。Instil Bio公司将获得宜明昂科专有的PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510以及下一代CTLA-4抗体IMM27M在大中华区以外的开发和商业化权利。
授权方：普米斯生物
获授权企业：BioNTech
合作产品：PD-L1/VEGF双抗以及其它多款产品
公布时间及金额：2024年11月；8亿美元预付款+1.5亿美元里程碑付款
根据协议，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本（可根据惯例对收购价格进行调整）。本次交易完成后，BioNTech将获得普米斯生物候选药物管线及其双特异性抗体药物开发平台的全部权利。根据普米斯生物官网，该公司已披露12款在研管线产品，其中10款产品均为双抗或双功能性融合蛋白，主要用于治疗实体瘤适应症。
授权方：康方生物
获授权企业：Summit
合作产品：双特异性抗体依沃西（PD-1/VEGF，AK112）
公布时间及金额：2022年12月；5亿美元首付款+总交易金额 50 亿美元
依沃西（中国和澳大利亚的研发代号：AK112；Summit公司获许可地区研发代号：SMT112）是康方生物独立开发的一种创新双特异性抗体，可同时阻断PD-1和VEGF通路，“一药双靶”同时发挥免疫效应和抗血管生成效应。这种创新性的抗体结构设计有效减少了药物治疗相关副作用和安全性问题。Summit Therapeutics公司将获得其双特异性抗体依沃西（PD-1/VEGF，AK112）在美国、加拿大、欧洲和日本（许可地区）的开发和商业化。
MCE(BiME)
授权方：科望医药
获授权企业：安斯泰来
合作产品：PD-L1/SIRPa 等
公布时间及金额：2023年12月；3700万美元的首付款+17 亿美元里程碑+个位数至两位数销售分成
BiME（Bispecific macrophage engager）是一种基于肿瘤相关抗原（TAA）和巨噬细胞上的抑制性受体（SIRPα）构建的双特异性抗体平台，BiME分子通过与肿瘤相关抗原的结合而将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）特异地导向肿瘤细胞，随后激活巨噬细胞上的“吃我”信号、并阻断CD47-SIRPα “别吃我”信号通路，进而高效地引起巨噬细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。ES019项目正是基于BiME平台产生的PD-L1/SIRPα双特异性抗体分子。科望医药与安斯泰来（Astellas）合作开发及授权许可BiME（双抗巨噬细胞衔接器）平台及候选药物PD-L1/SIRPα双特异性抗体分子ES019和另一分子项目。
TCE
授权方：康诺亚
获授权企业：latina Medicines Ltd （PML）
合作产品：BCMA/CD3双特异性抗体
公布时间及金额：2024年11月；1600万美元首付款+6.1亿美元里程碑付款
CM336是康诺亚自主开发的一款BCMA/CD3双特异性抗体，可同时靶向识别并特异性结合靶细胞表面的BCMA和T细胞表面CD3受体，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，诱导T细胞介导的细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞。Platina Medicines Ltd （PML）将获得PML在全球（不包括中国内地、香港、澳门及台湾）研究、开发、生产、注册及商业化CM336的独家权利。
授权方：维立志博
获授权企业：Aditum Bio
合作产品：CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体
公布时间及金额：2024年11月；3500 万美元首付款+5.79 亿美元里程碑+股权
根据维立志博新闻稿介绍，LBL-051的每个靶标CD19、BCMA、CD3的结合域均经过精心设计与优化，以实现疗效与安全性的平衡。LBL-051通过同时靶向CD19和BCMA，有望在多种抗体介导的自身免疫性疾病中清除更广泛的病理性B细胞，从而激发更强效且持久的疗效。维立志博将授予Oblenio公司在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可。
授权方：恩沐生物
获授权企业：GSK
合作产品：CD19/CD20靶向TCE
公布时间及金额：2024年10月；3 亿美元预付款+5.5 亿美元里程碑付款
CMG1A46是由恩沐生物自主开发的一种同时靶向CD3、CD19和CD20的T细胞介导抗体，能有效地清除B细胞，用于治疗多种耐药和复发的B细胞血液肿瘤，是全球首个进入临床的抗CD3/CD19/CD20三抗产品。GSK计划开发和商业化CMG1A46用于B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮肾炎，并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。
授权方：岸迈生物
获授权企业：Vignette Bio
合作产品：靶向BCMA的TCE分子
公布时间及金额：2024年9月；6000万美元首付款+5.75亿里程碑付款
EMB-06是利用岸迈生物T细胞接合平台开发的首个分子，为靶向BCMA的TCE分子，在多发性骨髓瘤患者上的评估中已经展现出了前景可期的临床药效。Vignette Bio公司将获得在大中华区以外开发和商业化EMB-06的独家权利
授权方：同润生物医药
获授权企业：默沙东
合作产品：CD3/CD19双抗
公布时间及金额：2024年8月；7亿美元首付款+6亿美元里程碑付款
CN201是一种新型靶向CD3/CD19的双特异性抗体，旨在介导T细胞活化清除B肿瘤细胞，拟用于治疗B细胞相关疾病。默沙东计划评估CN201作为B细胞恶性肿瘤疗法的表现，并研究其作为自身免疫性疾病新型可扩展疗法的潜力。默沙东将通过子公司收购新型在研临床阶段双特异性抗体CN201的全部全球权利。
授权方：嘉和生物
获授权企业：TRC 2004
合作产品：CD3/CD20 双抗
公布时间及金额：2024年8月；数千万美元首付款+股权+4.43 亿美元里程碑+个位数至两位数销售分成
GB261是一种新型差异化CD20/CD3双特异性T细胞接合剂(TCE)，也是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的T细胞接合器(T-cell Engager)。GB261通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显著的竞争优势，GB261有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。TRC 2004获得全球独家许可（不包括中国大陆、香港、澳门及台湾），以开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261。
授权方：药明生物
获授权企业：葛兰素史克
合作产品：4 款 TCE 双抗
公布时间及金额：2023年1月；4000万美元首付款+14.6亿美元里程碑付款
合作产品包括一款处于临床前阶段的双特异性抗体和其他至多三款处于早期发现阶段的TCE抗体。该款双抗分别靶向肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞表面抗原CD3，通过与肿瘤细胞及T细胞结合，特异性激活T细胞，从而杀伤肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。葛兰素史克(GSK)将获得基于药明生物专利技术平台开发的至多四款TCE双特异性/多特异性抗体的独家权利。
授权方：和铂医药
获授权企业：阿斯利康
合作产品：Claudin18.2/CD3
公布时间及金额：2022年4月；2500 万美元预付款+3.25 亿美元里程碑付款
HBM7022 为靶向肿瘤相关抗原Claudin18.2 (CLDN 18.2) 和 CD3 的双特异性抗体，通过结合肿瘤细胞及 T 细胞，强烈活化 T 细胞并杀伤肿瘤细胞。HBM7022 采用二价高亲和力抗 CLDN18.2 和单价低亲和力抗 CD3 的结构，在保证高杀伤活性的同时，降低了产生细胞因子风暴的风险。临床前研究表明，该抗体不但对 CLDN18.2 阳性的胃癌有显著效用，还对胰腺癌和 CLDN18.2 突变的胃癌有很好的效用。阿斯利康获得了这款药物的全球独家权益，并负责 HBM7022 临床前的进一步开发及商业化相关的所有费用。
自免双抗
授权方：康诺亚
获授权企业：Belenos
合作产品：Claudin18.2/CD3
公布时间及金额：2024年7月，1500万美元预付款+1.7亿美元里程碑金额+30%股权
CM512是康诺亚开发的一款双特异性抗体，正被开发用于治疗特应性皮炎等疾病，目前尚未披露具体靶点。CM536处于临床前阶段，康诺亚未披露更多关于两个双抗的公开信息。此次合作，Belenos Biosciences将获得2款双抗新药CM512、CM536的大中华区外全球权益。
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