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AID中TCE VS CAR-T，谁更胜一筹？
文章作者：小胖鱼的日常 文章来源：鱼头学习不迷茫
最近T细胞衔接剂（TCE）赛道出海频频，朋友圈和公众号的新闻如同“买了微博热搜”一般。本文主要展示近期公开的TCE和CAR-T有效性的对比。会议——TCE产品１
患者特征和基线水平：重度/难治性SLE持续时间为 7.5 （0.5-10） 年，P6伴随LN和脑病；P1/3/4/6 伴LN；P1伴SSc；P2 伴RA。
疗效数据仅可观察P1~3，LEDAI-2K 评分P1~3有一定下降，P2基线水平较低在W2平稳下降至0，P1至W8 LEDAI-2K从基线的12下降至4。P2中，DAS-28 CRP 评分从基线的 5.83 提高到 W2 的 1.96。三名患者在LEDAI-2K评价中存在较高差异性（可能与合并疾病类型有关）。B细胞虽被清除但并未下降至0而后在W2开始重建，需进一步检查其重建类型。
会议——TCE产品２
背景和患者特征：Teclistamab 同情治疗4例多重耐药 AID 患者。P1 患有系统性硬化症伴皮肤钙质沉着症和间质性肺病 （ILD）。P2干燥综合征伴关节炎、肌炎、炎症性皮疹和 ILD。P3 有进行性 MDA5 + 皮肌炎伴关节炎、肌炎、炎性皮疹、手指溃疡和 ILD。P3 患有血清阳性类风湿性关节炎。所有患者均对包括利妥昔单抗在内的 >5 免疫抑制剂治疗失败。
剂量：第 1 天 （0.06 mg/kg）、第 3 天 （0.3 mg/kg） 和第 5 天 （1.5 mg/kg），并在一个月内重复一次 （1.5 mg/kg）。除 p4 中的甲氨蝶呤和 p2-4 中的低剂量糖皮质激素外，所有免疫抑制剂均已停用。随访时间 6-16 周。
临床反应：p1 皮肤病（改良的 Rodnan 评分）从 39至28；p2 ESSDAI 从 34 至 15。P3 皮肤炎症 （CDASI） 22 改善到 6。p4 ，关节炎 （DAS28-CRP） 5.9 到 2.7。
公开的临床结果—teclistamab（CD3/BCMA ，强生）案例
单一病例：23岁，女，6年SLE伴活动性LN。羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氨苯砜、霉酚酸酯、氯菌素、贝利单抗和氨苯鲁单抗治疗均无效。治疗前停用霉菌菌诺酸酯治疗开始使用替司他单抗，并在第6周停止口服尼龙尼龙治疗。
剂量：初始阶段——0.03mg/kg，0.06mg/kg逐步增加，day7 0.8 mg/kg，W2和W5 分别接受1.5mg/kg 治疗。
临床反应：SLEDAI-2K评分从基线的20在W6下降至0，患者的尿蛋白排泄量显著减少，血红蛋白水平从基线水平上升到9 g/dl。B细胞和浆细胞W8清除，未见重建，需补充球蛋白。过程中患者发生2级CRS，经托珠单抗治疗后得到控制，并发肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。
公开的临床结果—teclistamab（CD3/BCMA ，强生）案例4病例：分别为系统性硬化病（Systemic Sclerosis）、干燥综合征（Sjögren's Syndrome）、炎性肌病（Idiopathic inflammatory myositis）和类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis）。年龄分布24~60岁，均为女性，患病时间20~336个月。患者特征、基线、治疗方案、安全性数据如下表：
安全性：3例患者报告了4例感染（P1病毒性胃肠炎，P2皮肤感染，P4为唇疱疹和上呼吸道感染。1名低蛋白血症。
有效性：①自身抗体水平：PM-Scl-75、PM-Scl-100、抗核抗体（ANA）、抗Ro/SSA、抗La/SSB、PL-7等自身抗体水平降低，部分自身抗体如RF和抗CCP抗体水平也有所下降。②免疫球蛋白：IgG、IgA和IgM水平下降。③B细胞数量：Patient 1B细胞数量减少。在治疗12周后，B细胞重建。④浆细胞标志物：血清中游离轻链水平的降低。⑤疾病综合评价严重度均有改善。
公开的临床结果—BCMA×CD19 自体CAR-T 一期背景和特征：入组患者数13；剂量3E6/kg（P11同情治疗1.5E6/kg）；P1~2 为DLBCL合并SLE，P3-P13 为LN。P11骨髓抑制严重。患者基线和特征如下：
CAR结构：antiBCMA-CD28-antiCD19-CD137连接IL-15/IL15sushi结构。清淋剂量：P1和P2环磷酰胺 (0.3g per m2) 和氟达拉滨(0.03g per m2) (Cy/influenza) , P3~13单独使用 环磷酰胺(0.3g per m2) 预处理。临床有效性：B细胞清除效果显著；SLEDAI-2K评分7/10三个月变为0，其他与SLE发病相关抗体显著降低；补体增高。
安全性：回输30天内2/10 有3级以上CRS，回输30天后有3名患者感染肺炎1名尿路感染，总体因子和副作用可控。
值得提的是，P1~2两名DLBCL合并SLE患者也获得了SLEDA-2K评分的下降。但其免疫重建并未如同其他患者一样完成。
公开的临床结果—通用型CD19 CAR-T（KO HLA-A/B \CIITA\PD-1，过表达截短的PD-L1）
3病例：免疫介导坏死性肌病（IMNM）。患者特征、基线、治疗方案、安全性数据如下表：
清淋和回输前用药：除糖皮质激素 外，所有免疫抑制剂在 计划输注TyU19之前停止使用，糖皮质激素 在 5天的疗程中逐渐从50 mg/天减少到15 mg/天。输注前5天到前3天，使用25 mg/天/m2 氟达拉平，在第5天和第4天使用 300 mg/天/m2环磷酰胺
回输剂量：1E6/kg
有效性：①深度 B 细胞清除，持续时间超过 6 个月。②疾病评分显著改善：包括肌炎疾病活动评分、皮肤硬化评分、呼吸功能指标、心脏功能指标等。③器官纤维化逆转：2名 dcSSc 患者的器官纤维化逆转，包括皮肤、肺和心脏。④长期疗效：患者的疗效持续了 6 个月以上。
安全性：①无CRS、ICANS和GVHD 等应。②生命体征稳定③淋巴细胞恢复：患者的淋巴细胞在治疗后逐渐恢复到正常水平，包括 B 细胞。④免疫球蛋白水平稳定：包括 IgG 和 IgM在治疗期间保持在正常范围内。⑤保护性抗体水平正常。
公开的临床结果—特征病例CD19 CAR-T治疗54 岁男性重度Lambert-Eaton 肌无力综合征 （LEMS）
疾病特征、过往治疗和评价：Graves 病和 γ-氨基丁酸B 受体抗体阳性自身免疫性脑炎，活动性有癫痫。
免疫抑制治疗①多疗程的高剂量类固醇后连续低剂量类固醇（4 mg，在 CAR-T 细胞治疗前已停药；②血浆置换/免疫吸附③利妥昔单抗（第 1 天和第 15 天 1,000 mg,i.v.间隔 6 个月;=④在 CAR-T 细胞治疗前 14 个月终止）;硼替佐米治疗自身免疫性脑炎在 CAR-T 细胞治疗前 34 周终止。对症治疗：可逆性钾通道阻滞剂。
基线：定量重症肌无力 （QMG） 评分为 18，Besinger 评分1.5。MG 日常生活活动 （MG-ADL）评分 13。患者使用支撑助行器行走11m。最多可以保持双腿10秒，手臂最长可以保持204秒。
清淋和回输剂量：环磷酰胺 （300 mg/m+2）+氟达拉滨（30 mg/m2） 从 -5 天到 -3 天；回输1.2E8 CAR-T细胞（约1.5E6/kg)。
临床反应：①B细胞耗竭，至day40 左右开始重建②日常生活活动的普遍改善 MG-ADL 评分的降低。步行距离从 11 m 稳步增加到 90 m。在第 43 天，致病性 P/Q 型 VGCC 抗体大幅降低至约 40%。致病性 GABA B 受体抗体在基线时不再可检测到。Graves 病，CAR-T 细胞治疗后甲状腺过氧化物酶 （TPO） Abs 滴度恢复正常（能够完全停用 β 受体阻滞剂）。③副反应：2级CRS给予托珠治疗后好转，IgG 水平降低，但不需输注球蛋白。IgA 和 IgM 水平也有所下降，但基本保持在正常范围内。
公开的临床结果—CD19 CAR-T治疗重症肌无力和 Lambert-Eaton 肌无力综合征
治疗历史如下：
回输产品特征、剂量和清淋用量：KYV-101 产品全人源antiCD19 -CD8α-CD28-CD3ζ 。清淋：环磷酰胺，300 mg/m2氟达拉滨，30 mg/米2;-5~-3 天）休息 2 天。回输剂量1E8 CAR-T细胞。
临床反应：①CAR T 细胞给药后，患者的 QMG 评分都有所改善，P1 和P分别从 21 到 5 分。②MG-ADL 评分评估，两名患者的生活质量和日常生活活动均观察到显著改善。③循环 CD19+ B 细胞均被有效根除。④致病性抗 AChR 自身抗体和抗 VGCC 自身抗体大幅减少，最终达到正常水平。⑤破伤风、水痘带状疱疹病毒、风疹和麻疹的 IgG 疫苗滴度仍然很高，都处于保护水平。
公开的临床结果—CD19 CAR-T治疗免疫介导的坏死性肌病 （IMNM） IIM 亚型（FDA无批准的疗法）
患者特征、回输前用药、回输剂量：33 岁男性， 23 个月的 IMNM 病史，CK 酶5,900 U/L 和抗 SRP 抗体阳性。接受皮质类固醇治疗，免疫球蛋白（i.v./1M/次) 和甲氨蝶呤（i.v./1W/次）。在 CABA-201 输注前约 8 个月服用利妥昔单抗，无效。
输注前1周用甲氨蝶呤 25 mg，输注时服用泼尼松 5 mg/天，治疗后 3 天停药。输注前，CK酶600 U/L 。FC方案清淋，回输1E6/kg CAR-T 细胞。
临床反应：①输注后前 4 个月无CRS 、ICANS和sAE。②在输注后 16 周中，观察到 CK 减少。MMT8 评估的肌肉力量的临床改善。③循环 B 细胞输注后15天至29天。④BAFF增加。⑤B 细胞在输注后约 8 周返回外周循环几乎完全为过渡性幼稚 B 细胞。⑥输注后16 周，MSA SRP-9、SRP-54 和 SRP-72 以及 MAA Ro-52 相对于基线降低。⑦输注前后评估的 14 种传染病或疫苗相关抗体中无明显影响。结果如下图所示：
公开的临床结果—CD19 CAR-T治疗SLE、SSc、IIM
研究特征：样本量：共有15例患者（8例SLE、4例SSc和3例IIM）、给药方法：MB-CART19.1细胞单次输注、中位疾病持续时间：3年（范围：1-20）、中位随访时间：15个月（范围：4-29）基线信息：SLE：7例，18-38岁，女性，病程1-20年，均经过糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸和贝利尤单抗治疗；其他有环磷酰胺、硫唑嘌呤、CPM、他克莫司、利妥昔单抗、IVIG等治疗。
IIM：3例，41-43岁，病程1-5年，自身抗体主要为Jo-1和PL-7，均经过糖皮质激素、CPM、利妥昔单抗和IVIG治疗。SSc：4例，36-60岁，病程1-11年,自身抗体主要为RNAP III和Scl70均经过霉酚酸治疗；其他有糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤、CPM、利妥昔单抗、托法替布、尼达尼布。
有效性结果如下图：
①6个月，8例SLE患者均符合LLDAS标准和DORIS缓解，29个月的长期随访，8名患者均SLEDAI-2K评分0；抗dsDNA抗体消失并保持阴性，补体因子C3水平正常化，蛋白尿消失。②3名特发性炎性肌炎患者3个月后均出现ACR-EULAR主要临床反应（TIS>60分）和肌酸激酶水平正常化，通过MMT-8测量的肌肉功能均恢复正常（评分=150），肌外疾病活动停止。③4例系统性硬化症总体疾病活动性(EUSTAR活动指数)和皮肤活动性(mRSS)均有所下降，在至少6个月的3例患者，EUSTAR活动指数的中位变化为-4.2，mRSS评分的中位变化为-9。④截至最后随访，所有15例患者均成功停用糖皮质激素和所有其他免疫抑制药物。
综上，对比可及性和今年发布的主要临床数据。在AID中的CAR-T目前已尝试的适应症和疗效确证性更多，但谁能在自免中更胜一筹还需等待更长的随访时间和更多的临床患者入组。毕竟两大类产品各有优势。比如2024年9月，德国的一项研究证实了CAR-T治疗还导致淋巴结内滤泡结构和FDC的明显破坏，所以其疗效可以持久。而TCE的产品可及性以及上市难度要相比CAR-T简单。但是这两种类型治疗的成本，我觉得现在说会认为比较“诡辩”。但是一定还需更多考虑安全性、可及性和患者的便利性。毕竟AID是痛苦的良性疾病，从患者获益的角度，治疗用的产品不可带来更高的风险。最后引用Disrupting B and T cell Collaboration in Autoimmune Disease: T cell engagers versus CAR T cell therapy?中的首图来结束这篇分享并留下一个take home question，通用型CAR-T/NK 疗法应该在这张图中的哪里呢？
参考文献：1. https://acrabstracts.org/meetings/acr-convergence-2024/2. DOI: 10.1056/NEJMc2407150
3.DOI: 10.1056/NEJMc24087864.doi:10.1136/ard-2024-225785
5.Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis6.https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.1017947. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.04.0148.doi: 10.1056/NEJMoa2308917.
9. Disrupting B and T cell Collaboration in Autoimmune Disease: T cell engagers versus CAR T cell therapy
【关于逐典】
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