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Nature：自免药物靶点格局
来源：医药魔方Pro
在过去25年里，通过调节细胞因子信号传导来靶向免疫系统一直是自身免疫性疾病治疗创新的基石。举例来说，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂英夫利西单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）均已成为多种适应症的标准疗法。随着白介素（interleukin, IL）抑制剂，以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶（如JAKs）抑制剂的成功开发，制药界对调节细胞因子的兴趣进一步扩大。
4月3日，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了题为“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”的文章，分析了自身免疫性疾病不断发展的管线，重点关注新兴的治疗靶点。
靶点格局
这篇文章重点聚焦2024年处于II期、III期临床以及上市阶段的产品的TOP15靶点，并与2020年进行了比较。
来源：Nature Reviews Drug Discovery
上市新靶点
自2020年以来，已有4种first-in-class的自免疾病药物获批上市，其中3款（IL-13、IL-31Rα和IL-36R抑制剂）针对皮肤病学适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症。第4款同样用于皮肤病学适应症，是一种酪氨酸激酶2 （TYK2）抑制剂，TYK2可调节IL-12和IL-23等细胞因子的下游信号传导。
管线趋势
过去几年，最显著的进展发生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成员的药物中：在2020年，CD40/CD40 ligand axis是少数处于III期临床的此类靶点；到2024年，靶向OX40、TL1A（TNF-like ligand 1A）等靶点的药物均推进到III期临床阶段。例如TL1A抑制剂正在被开发用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。
白介素（interleukin, IL）靶向药物的创新包括增强已上市药物类型（如IL-17A/F抑制剂）的选择性、延长活性（如GSK的长效IL-5抑制剂depemokimab）以及新技术开发（如礼来的IL-17靶向口服小分子）。开发first in-class药物的机会包括IL-4、IL-33和IL-18等靶点。
靶向IRAK4（IL-1 receptor-associated kinase 4）已经引起了人们的兴趣，因为它具有以单药抑制整个IL-1家族(IL-1, IL-18，IL-33和IL-36；与银屑病和哮喘有关)和toll样受体的潜能。靶向TSLP（thymic stromal lymphopoietin）也引起了关注，因为它能够解决2型炎症的上游驱动因素（TSLP在2型炎症反应中扮演上游调控者的角色，可促进IL-5、IL-4和IL-13的分泌）。
在免疫级联的下游，与银屑病和克罗恩病有关的IL-12和IL-23途径的TYK2抑制剂正在获得研发动力，因为相比JAK抑制剂，TYK2抑制剂避免了对造血作用的影响。
一些联合策略，如同时靶向IL-17和TNF，或者开发双激酶抑制剂（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）进一步扩大了治疗选择。
治疗突破
新上市药物
自2020年以来，随着几种新型药物的引入，皮肤病学领域取得了巨大的进步。这些药物包括两种IL-13抑制剂——tralokinumab和lebrikizumab，用于治疗中重度特应性皮炎；一款IL-17A/F选择性抑制剂bimekizumab，用于治疗斑块状银屑病；一款IL-31Rα抑制剂nemolizumab，用于治疗特应性皮炎和结节性痒疹；一款IL-36R抑制剂spesolimab，用于治疗泛发性脓疱型银屑病。治疗银屑病的首个选择性TYK2抑制剂deucravacitinib 和首个治疗脱发的JAK3/TEC抑制剂（ritlecitinib）也在2022及2023年获批上市。
JAK抑制剂继续扩大其治疗范围，特别是风湿病学适应症，如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。
呼吸系统疾病的进展包括推出了首个TSLP靶向药物tezepelumab，用于治疗严重哮喘；以及治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的首个生物制剂dupilumab获批上市。
目前竞争最激烈的是针对2型炎症性疾病的创新疗法的开发，包括特应性皮炎、慢性痒疹、慢性荨麻疹、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉。IL-5、IL-4、IL-13、TSLP、IL-25、IL-33、IgE、IL-31、BTK和JAKs是关键靶点。
未来FIC疗法
来源：Nature Reviews Drug Discovery
未来几年，预计将诞生多种first-in-class疗法。在皮肤病学领域，安进的rocatinlimab（OX40单抗）和赛诺菲的amlitelimab（OX40L单抗）是靶向OX40/OX40L T细胞激活轴的新型药物，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。COPD患者也有望受益于一类新型治疗药物：IL-33单抗itepekimab及tozorakimab均处于III期临床。
此外，靶向CD40/CD40L轴可能为系统性疾病带来新的治疗方案，包括治疗Sjögren综合征的dazodalibep （CD40L拮抗剂）和治疗系统性红斑狼疮的dapirolizumab （CD40L单抗）。
克罗恩病和溃疡性结肠炎可能受益于一类新型TL1A靶向药物，有三个重要候选分子：tulisokibart（TL1A单抗，III期临床，默沙东）、RVT-3101（TL1A单抗，III期临床）、duvakitug（TL1A单抗，II期临床，Sanofi/Teva）。
总结来说，这些进展预示着，自身免疫性疾病的治疗正在大步向前发展，源源不断的创新药物将为患者带来更多的治疗选择。
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