产品中心
技术交流
扫描二维码
Nature报道胰腺癌新靶点！又是代谢！
本文来源于微信公众：芒果师兄 作者：草莓
2025年4月，Nature杂志发表题为Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer的研究论文。该研究发现，脂质激酶PIKfyve是胰腺导管腺癌PDAC的靶点；抑制PIKfyve可迫使PDAC依赖新生脂质合成，而联合阻断PIKfyve和KRAS–MAPK通路可在多种模型中清除肿瘤，展现其干扰脂质代谢作为PDAC治疗策略的潜力。
胰腺导管腺癌PDAC是最致命的癌症之一，五年生存率只有13%。其主要原因之一是缺乏有效的治疗方法。PDAC的肿瘤微环境是导致治疗失败的关键。PDAC组织里有大量的基质成纤维细胞和细胞外基质沉积，这让肿瘤内部血管很少，营养供应变得很困难。为了应对营养匮乏的环境，PDAC细胞通过细胞回收路径、表达高效能的营养物质转运蛋白，从周围环境抢夺营养物质，吞噬大块物质，并与周围其它细胞密切协作，共同获取营养物质。
从本文可知，PDAC细胞非常依赖高水平的自噬和溶酶体功能来维持生存。早期研究显示，靶向这些代谢途径有治疗潜力，但开发新药的进展很慢，主要因为很难找到既有效又适合做药物靶点的分子。PIKfyve是一种在溶酶体功能中起关键作用的脂质激酶，可调节细胞骨架功能、膜运输和受体信号传导。人类拥有多种 PtdIns 蛋白，它们的区别在于肌醇环的磷酸化程度和位置，是PDAC可以被靶向的“弱点”。除了作为脂质激酶外，PIKfyve 还具有蛋白激酶活性。
PIKFYVE激酶是多种ALS类型的治疗靶点（简称ALS，即渐冻症）
主要实验方法。除了常规的生物学实验如Western blot（蛋白免疫印迹）/ qPCR（定量PCR）/免疫组化IHC和免疫荧光染色；组织学和病理分析如H&E染色；细胞生物学实验如细胞增殖和活力检测/ 细胞自噬流检测/ 代谢压力测试以外，主要是使用了动物实验，包括KPC基因工程小鼠模型/ 同种异体或人源异种移植模型（PDAC细胞移植到小鼠体内）/ 药物治疗和组织取材；靶向代谢组学（LC-MS/MS）/ 脂质组学分析和基因操作与分子干扰CRISPRi和siRNA/联合用药与合成致死实验。
作者用转基因小鼠模型证明，PIKfyve对PDAC的进展至关重要。通过代谢组学数据分析，研究人员发现当抑制PIKfyve时，PDAC细胞会被迫激活另一套应急程序，增强自身脂肪酸的合成。在PDAC细胞里，KRAS-MAPK信号通路正好就是调控脂质新生的核心“发动机”。因此，如果同时抑制PIKfyve和KRAS–MAPK通路，就能切断PDAC的所有生存后路，使肿瘤在多种小鼠和人源模型中显著消失。
为了探究PIKfyve对PDAC的作用，一步步验证PIKfyve的作用，分别验证了以下结论：1.Pikfyve在健康胰腺中没有重要用途。2.PDAC肿瘤的发生需要Pikfyve激酶。3.PIKfyve抑制剂减轻PDAC生长。4.PIKfyve驱动PDAC溶酶体功能，促进肿瘤细胞生存。5.PIKfyve抑制诱导脂肪生成。6.KRAS-MAPK通路驱动胰腺导管腺癌的脂肪生成。7.PIKfyve激酶可激活自噬。8.PIKfyve与KRAS–MAPK抑制剂有协同作用。
综合来看，该研究表明，通过抑制PIKfyve扰乱脂代谢、再联合KRAS–MAPK靶向药物，可以让胰腺癌细胞无处可逃，达到合成致死的效果，为胰腺癌治疗开辟了新途径。PIKfyve抑制剂ESK981目前正在进行多中心II期临床试验(NCT05988918)，凸显出PIKfyve与KRAS-MAPK抑制剂联用策略在PDAC治疗领域极具前景，可能实现临床转化。
粤公网安备 44010602000473号
粤ICP备09063491号
营业执照
