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摘要：CAR-T细胞疗法是近年来癌症治疗领域的一项重大突破，它通过基因工程改造T细胞使其表达特异性靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而高效清除肿瘤细胞。本文综述了CAR-T技术从基础研发到临床转化的演进历程，着重阐述在血液肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病等方面的研究进展，并对CAR-T技术的研究现状进行了综述，展望了其未来的研究方向。

✦CAR-T技术的概念及发展

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CAR-T，全称为 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。它是一种高度个性化的细胞免疫治疗方法，被誉为肿瘤治疗领域的一场革命。其中T细胞来源于患者自身（自体）或健康供体（异体），是人体免疫系统中的“主力军”，能够识别并杀死异常细胞。嵌合抗原受体（CAR）是一个通过基因工程手段人工设计、合成的蛋白质受体。它被“安装”在T细胞的表面，充当一个“导航头”和“激活开关”。简单来说，CAR-T技术的原理就是通过基因工程，给患者的T细胞装上一套“GPS导航系统（CAR）”，使其能精准识别并高效摧毁带有特定“标签”（抗原）的肿瘤细胞，见图一。

图1 CAR-T细胞治疗流程示意图^[1]

然而CAR-T技术的发展并非一蹴而就，其历程大致可分为以下几个阶段：

1. 概念萌芽与初步探索

1987年首次提出了嵌合抗原受体（CAR）的概念；1989年首次将嵌合受体导入T细胞，实现了T细胞通过嵌合受体识别抗原。

2.技术突破与效果验证

其中共刺激信号的引入是CAR-T技术走向成功的最关键一步。研究人员（如Kowolik等研究人员）在CAR结构中加入了共刺激域（如CD28）^[2]。这种改进如同给T细胞同时提供了“点火开关”和“加油踏板”，使其在体内的增殖、持久性和杀伤能力得到了指数级提升。

3. 临床转化与商业化

这一时期，大规模的临床试验不断证实了CAR-T在血液肿瘤中的巨大潜力。2017年成为CAR-T技术的“元年”。美国FDA首次批准了两款CAR-T产品上市：

Kymriah（诺华公司，靶向CD19）：用于治疗儿童和年轻成人B细胞ALL。

Yescarta（Kite Pharma，靶向CD19）：用于治疗特定类型的大B细胞淋巴瘤。

此后，多款靶向CD19或BCMA（用于多发性骨髓瘤）的CAR-T产品相继获批，标志着CAR-T疗法正式从实验室走向临床应用，成为一个全新的肿瘤治疗类别。

4. 深化发展与应对挑战

当前的研究重点在于解决CAR-T技术的局限性并拓展其边界：如应对实体瘤挑战、提升安全性与可及性、拓展适应症等。

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✦CAR-T技术的应用

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1. 血液肿瘤

血液肿瘤主要分为白血病（Leukemia）、淋巴瘤（Lymphoma）和骨髓瘤（Myeloma）三大类。CAR-T细胞疗法作为血液肿瘤的主要治疗手段之一，也是第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床的基因疗法，它通过调动患者自身的免疫系统来攻击癌细胞可有效医治复发/难治的B细胞淋巴瘤。有相关学者表示，治疗B细胞淋巴瘤的最佳选择是CAR-T，相较于其他的血液肿瘤治疗手段其对于复发和难治性患者的预后具有一定优势^[3]。CAR-T细胞疗法为某些复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者提供了新的治疗选择和治愈希望。虽然CAR-T技术目前主要集中在B细胞恶性肿瘤，且面临成本、毒副作用等挑战，但持续的科研创新和技术优化（如新型靶点、通用型CAR-T、联合策略等）正在不断推动这一领域向前发展，未来有望惠及更多患者。

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✦2.实体瘤

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虽然CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤治疗中取得了较为显著的成功，其在实体瘤治疗中仍存在诸多障碍。值得注意的是CAR-T细胞疗法在治疗过程中会引起多种免疫相关不良反应，如严重的细胞因子释放综合征（CRS）^[4]、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS）^[4]以及脱靶效应^[5,6]。

针对上述挑战，研究人员开发了多种创新策略来提升CAR-T在实体瘤中的效果：

2.1增强CAR-T细胞功能与持久性

“装甲化”CAR-T：让CAR-T细胞分泌免疫刺激因子（如IL-12）^[7]，以改变肿瘤微环境，增强自身功能并招募内源性免疫细胞。

联合检查点抑制剂：阻断PD-1/PD-L1等抑制信号，防止CAR-T细胞耗竭^[8]。

基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等技术敲除耗竭相关基因，延长CAR-T细胞存活时间^[9]。

2.2改善肿瘤靶向性与安全性

双靶点或多靶点CAR-T：同时靶向两个或多个肿瘤抗原，采用“AND”逻辑门策略，只在肿瘤细胞同时表达两个抗原时才激活，提高精准性，减少脱靶毒性^[10]。

2.3克服免疫抑制微环境

表达趋化因子受体：让CAR-T细胞表达特定的趋化因子受体（如CXCR2）^[11]，更好地被招募到肿瘤部位。

分泌降解酶：改造CAR-T细胞使其分泌肝素酶等物质，破坏肿瘤的物理屏障，促进浸润^[12]。

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中虽然目前广泛应用仍面临挑战，但通过各种创新策略不断突破瓶颈，已在临床试验中展现出初步的疗效和巨大的潜力。从改造CAR-T细胞本身到调控肿瘤微环境，再到革命性的体内制备和精准调控技术，这一领域正在飞速发展。

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3. 自身免疫性疾病

CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮^[13]、多发性硬化^[14]等）领域的应用，是近年来医疗技术的一个引人注目的进展。它通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能精准识别并清除导致疾病的免疫细胞，从而为一些传统治疗无效的患者带来了新的希望。CAR-T疗法对付自身免疫性疾病的思路，和它对付癌症的思路有相似之处，但目标不同。其思路为首先从患者体内提取T细胞，在实验室通过基因工程技术，给这些T细胞装上能特异性识别B细胞表面抗原（如CD19、CD20等）的“导航装置”——嵌合抗原受体（CAR）。然后将这些改造好的CAR-T细胞在体外扩增到一定数量后，回输到患者体内。最后CAR-T细胞会识别并清除那些携带特定抗原的B细胞。这些B细胞在很多自身免疫性疾病中异常活化，产生攻击自身组织的自身抗体，是导致疾病发生和发展的重要“元凶”。清除掉这些“捣乱”的B细胞后，患者的免疫系统有机会“重启”。随着新的、正常的B细胞重新生成，免疫系统可能逐渐恢复平衡，从而达到长期缓解甚至“治愈”的效果^[15]。

综上所述，CAR-T技术作为基因工程驱动的细胞免疫治疗手段，历经概念萌芽、技术突破、临床转化到深化发展四阶段，已从实验室走向临床。其核心是通过改造T细胞表面的CAR受体，实现对目标细胞的精准识别与清除，在医疗领域展现出多维度应用价值与显著进展，同时也面临待突破的挑战。在应用层面，该技术在血液肿瘤治疗中成果突出，成为复发/难治性B细胞淋巴瘤等疾病的重要治疗选择，多款靶向CD19、BCMA的产品获批，为患者带来治愈希望；在实体瘤领域，虽受CRS、ICANS、脱靶效应及免疫抑制微环境等问题制约，但通过“装甲化”CAR-T、双靶点设计、联合检查点抑制剂等创新策略，已在临床试验中显现潜力；在自身免疫性疾病治疗中，其通过清除异常活化B细胞、助力免疫系统“重启”的思路，也为传统治疗无效的患者提供了新方向。未来，随着对安全性提升、适应症拓展、可及性优化等方向的持续探索，CAR-T技术有望在更多疾病治疗领域发挥更大作用。