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Cell重磅：科学家发现一种“杀癌口袋”，能决定肿瘤免疫疗效

2025-10-23

文章来源公众号：精准医学健康前沿作者：精准医学编辑部

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同样是癌症患者，同样接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，有人肿瘤明显缩小，甚至接近完全缓解；有人却毫无反应，甚至病情进展更快。为什么疗效差距如此巨大？

这一困扰临床多年的谜团，终于被最新（2025年10月17日）发表在国际顶级期刊《细胞》（《Cell》）的一项研究揭开——研究团队发现，决定免疫治疗能否奏效的关键，不在药物剂量，也不在T细胞数量，而是肿瘤表面隐藏的一种“杀癌口袋”（CRATER）。在免疫治疗有效的患者中，这类口袋更多、活性更强，而无效患者的口袋要么少，要么 “装不下” 杀癌的 CD8+T 细胞。

这项研究用斑马鱼内源性黑色素瘤模型（和人类肿瘤特征高度相似）+ 人类黑色素瘤样本验证，首次发现：CRATER （全称 “癌症抗原呈递与 T 细胞结合滞留区域”，被简称为”杀癌口袋“）是 CD8+T 细胞 “精准杀癌” 的核心战场，它的数量和状态，直接决定了免疫治疗的成败。

先搞懂：肿瘤上的 “杀癌口袋” CRATER，到底是什么？

过去我们以为，CD8+T 细胞会 “均匀巡逻” 肿瘤表面，碰到癌细胞就杀 —— 但研究发现，事实根本不是这样：

CRATER（全称 “癌症抗原呈递与 T 细胞结合滞留区域”）是肿瘤表面的 “凹陷口袋”，多分布在肿瘤和间质的交界处（比如血管周围、胶原纤维附近），大小约 20-50 微米（相当于 2-5 个细胞直径）。

它的核心特点很 “专一”：

（1）只 “装” 杀癌相关细胞：里面挤满 CD8+T 细胞（杀癌主力）和 CD163 + 树突状细胞（负责递呈肿瘤抗原，激活 T 细胞），几乎没有 “帮倒忙” 的调节性 T 细胞（Treg）；
（2）抗原呈递能力强：口袋周围的癌细胞会高表达 B2M（MHC I 类分子的核心成分，相当于 “抗原展示架”），能把肿瘤抗原精准呈递给 CD8+T 细胞，让 T 细胞 “认准目标再动手”；
（3）是杀癌的 “专属战场”：免疫治疗后，口袋里会出现大量凋亡的癌细胞，且 CD8+T 细胞会在这里和癌细胞 “长时间纠缠”（最长达 6 小时），这正是 T 细胞 “追杀” 癌细胞的典型表现。

关键发现 1：CD8+T 细胞只在 “杀癌口袋” 里干活，其他地方 “躺平”

研究团队用转基因斑马鱼（CD8+T 细胞标绿，癌细胞标红）做了 15-20 小时的实时成像，看到了颠覆认知的场景：

1. CD8+T 细胞不 “乱逛”，只往 CRATER 里钻

在未治疗的肿瘤中，90% 以上的 CD8+T 细胞不会分散在肿瘤表面，而是集中在 CRATER 里 —— 密度是肿瘤其他区域的 3 倍以上。就像士兵不会乱逛，只会聚集在预设的 “战场工事” 里。

2. 只有在口袋里，T 细胞才会 “认真杀癌”

实时追踪发现，CD8+T 细胞在 CRATER 里会和癌细胞 “长时间绑定”（平均互动 3-6 小时），还会释放 IFN-γ（激活杀癌功能的关键细胞因子）；而在非 CRATER 区域，T 细胞要么快速路过，要么和癌细胞 “碰一下就走”，根本不启动杀癌程序。

3. 没了口袋里的 “抗原展示架”，T 细胞就 “找不准目标”

研究人员用 CRISPR 敲除了癌细胞的 B2M 基因（相当于拆了 “抗原展示架”），结果很明显：CD8+T 细胞不再往 CRATER 里聚集，要么散在肿瘤外，要么嵌在肿瘤内部 “瞎逛”，即使碰到癌细胞也不杀 —— 这说明，CRATER 里的高表达 B2M，是 T 细胞 “精准杀癌” 的前提。

关键发现 2：免疫治疗的核心作用，是让 “杀癌口袋” 变大、变活跃

为什么免疫治疗能让部分患者的肿瘤缩小？研究发现，它的核心不是 “新增更多 T 细胞”，而是 “激活并扩大杀癌口袋”：

1. 治疗后，CRATER 会 “扩容” 并 “招兵买马”

给斑马鱼用免疫刺激药物（CpG ODN，类似临床在研的 TLR 激动剂）后：

（1）口袋面积从肿瘤表面的 12% 扩大到 25% 以上，且单个口袋变大（最大能到 50 微米）；
（2）口袋里的 CD8+T 细胞密度增加 2 倍，且激活的 IFN-γ+T 细胞占比从 15% 升到 40%；
（3）原本 “安静” 的口袋变成 “杀癌战场”—— 里面凋亡的癌细胞数量是治疗前的 5 倍，且都和 CD8+T 细胞直接接触。

2. 人类患者中，治疗有效者的 “口袋密度” 更高

研究分析了 32 个人类黑色素瘤样本（包括原发灶和转移灶），发现一个关键规律：

（1）免疫治疗有效的患者（肿瘤缩小或稳定），肿瘤表面的 CRATER 密度是无效患者的 3 倍以上，且每个口袋里的 CD8+T 细胞和树突状细胞更多；
（2）无效患者要么 CRATER 少，要么口袋里的 T 细胞 “不干活”—— 即使肿瘤里有 CD8+T 细胞，也多是散在肿瘤内部，没聚集到口袋里；
（3）更关键的是：治疗后 CRATER 密度升高的患者，几乎都能获得长期获益（最长随访 5 年仍无进展），而密度没变化的患者，大多很快出现耐药。

关键发现 3：“杀癌口袋” 不是黑色素瘤专属，肺癌里也有

研究团队还在非小细胞肺癌（NSCLC）样本中发现了类似的 CRATER 结构：同样分布在肿瘤 - 间质交界处，同样高表达 MHC I 类分子，同样聚集 CD8+T 细胞 —— 这说明，“杀癌口袋” 可能是多种实体瘤的 “通用杀癌战场”，未来或许能成为广谱的免疫治疗疗效标志物。

肿瘤中”杀癌口袋“的作用机制示意图

为什么这个发现能改变抗癌治疗？3 个核心价值

过去判断免疫治疗疗效，要么靠 “肿瘤大小变化”（滞后），要么靠 “T 细胞浸润数量”（不准，很多浸润的 T 细胞不干活），而 CRATER 的发现，终于提供了 “精准且提前” 的判断标准：

1. 提前预测治疗效果，避免 “无效治疗”

未来患者接受免疫治疗前，通过活检观察 CRATER 数量和状态：如果口袋多、B2M 表达高，大概率有效；如果口袋少或 B2M 低，可能需要先用药 “诱导口袋形成”（比如 TLR 激动剂、TGF-β 抑制剂），再用 ICB，避免盲目治疗。

2. 给 “无效患者” 找新治疗方向

对 CRATER 少的患者，可设计药物 “人工造口袋”：比如用药物促进肿瘤间质重构，在肿瘤表面形成更多凹陷；或补充树突状细胞，增强口袋的抗原呈递能力，让 CD8+T 细胞 “有地方可去、有目标可杀”。

3. 优化现有免疫治疗方案

现在的 ICB 治疗多是 “全身给药”，未来可针对 CRATER 设计 “局部强化治疗”：比如在 CRATER 富集区域局部注射免疫激动剂，让口袋里的 T 细胞 “更有活力”，同时减少全身副作用。

给患者的提醒：这些信号可能提示 “杀癌口袋” 活性好

虽然目前还不能直接检测 CRATER，但研究发现，有这些特征的患者，CRATER 活性可能更高，免疫治疗获益概率更大：

（1）肿瘤周围血管丰富（CRATER 多靠近血管，方便 T 细胞和树突状细胞进入）；
（2）病理报告显示 “CD8+T 细胞和树突状细胞聚集在肿瘤边缘”（不是散在内部）；
（3）治疗后血液中 IFN-γ 或颗粒酶 B（T 细胞激活标志物）水平升高。

结语：抗癌不是 “乱打一通”，找到 “杀癌口袋” 才能精准发力

过去我们把免疫治疗看作 “激活 T 细胞就行”，但这项研究告诉我们：光有 “子弹”（CD8+T 细胞）不够，还得有 “靶场”（CRATER）—— 没有靶场，子弹再强也打不中目标。

未来随着 CRATER 检测技术的成熟（比如通过活检或影像技术直接观察），抗癌治疗或许能从 “一刀切” 变成 “精准定制”：根据患者肿瘤上 “杀癌口袋” 的数量和状态，调整治疗方案，让更多患者从免疫治疗中获益。