文章来源公众号：医药学术 作者：医药学术编辑部
在今年的国际科技博览会开幕式上，中国科学技术信息研究所发布了《颠覆性技术前瞻（2025）》报告，遴选出40项最具突破性价值技术。其中，生命科学领域就包括10项。如果让您选，这10项都包括什么？思考一下~侵入式脑机接口、AI蛋白质生成、下一代RNA药物、通用型CAR-T细胞疗法、靶向蛋白降解技术、细胞重编程技术、大片段DNA操纵技术、异种移植技术、体电子显微镜和单原子编辑技术。看到通用型CAR-T细胞疗法，我就在想，通用/异体CAR-T和in vivo CAR-T两者都超越了传统意义上的CAR-T疗法，那这两者间又有什么不同呢？从应用角度讲，哪个更有开发潜力呢？我们就一起梳理一下~为了写起来方便，我们统一称，体内CAR-T：in vivo CAR-T；通用/异体CAR-T：AlloCAR-T。先看“官方”的解释：通过白细胞分离术从健康供体采集T淋巴细胞。病毒载体介导的转基因技术或基因敲入技术，可将编码CAR的重组DNA永久整合至上述淋巴细胞内，并可同时插入其他基因，如共刺激受体。通过上述技术还能消除T细胞中αβ T细胞受体（TCR）和CD52的表达。随后使用抗CD3/抗CD28磁珠及细胞因子对T细胞进行扩增。残留的αβ TCR阳性细胞通过抗αβ TCR抗体进行磁珠分选去除。最终将AlloCAR-T分装至冻存管，在需要时运抵医疗机构。通俗的讲，其实就是：从健康的捐赠者（非患者本人）体内采集T细胞→进行基因工程改造（装上CAR）→同时，通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）敲除可能引起排斥的基因→扩增后制成“现货”产品，冷冻储存→当有患者需要时，可直接解冻输注。看到“官方”的制备过程，其实我主要思考的有两个问题：为何要去除T细胞中αβ T细胞受体（TCR）和CD52的表达？为何选择使用抗CD3/抗CD28磁珠进行T细胞扩增？Allo CAR-T制备过程中，去除T细胞中αβ T细胞受体和CD52，是为了解决两大根本性挑战：安全性和有效性/持久性。去除 αβ TCR 的表达，其核心目的是防止移植物抗宿主病（GvHD）！什么是GvHD？捐赠者的T细胞不仅带有我们人工导入的CAR，还天然表达它们自己的TCR。捐赠者的TCR会识别患者（宿主）体内正常组织的主要组织相容性复合体（MHC/HLA）为“外来异物”。一旦识别，这些输入的CAR-T细胞就会攻击患者的正常组织器官（如皮肤、肝脏、肠道等），引发GvHD。GvHD是一种非常严重且可能致命的并发症。而αβ TCR是介导GvHD的主要TCR类型。所以要进行去除。去除 CD52 的表达：核心是为了解决Allo CAR-T有效性和持久性问题。这里又不得不提到另外一个概念，宿主免疫排斥（HvGR）。什么是HvGR？患者的免疫系统会将输入的、来自他人的CAR-T细胞识别为“外来物”并发动攻击，试图将其清除。这会导致CAR-T细胞在患者体内无法扩增或迅速被消灭，从而使治疗失败。CD52是一种广泛表达在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞等免疫细胞表面的蛋白。清除CD52，其实就是为了消除患者自身免疫细胞“排除异己”的能力。根据已发表的文献，Allo CAR-T疗法主要有：in vivo CAR-T，可简单理解为：“体内基因疗法”。它不再是输注细胞，而是输注一种携带CAR基因的工程化病毒载体。这个载体像一枚“智能导弹”，进入人体后，会寻找并感染T细胞，然后将CAR基因整合进T细胞的DNA中，从而让这些T细胞“原地变身”为CAR-T细胞。目前大多处于临床前或早期临床研究阶段，技术挑战更大，但如果成功，将是颠覆性的。表1 in vivo CAR-T vs Allo CAR-T
我们再设身处地的想，如果我是一个决策者，我们会选择布局Allo CAR-T赛道还是In vivo CAR-T赛道？Allo CAR-T技术路径更明确，已有临床2期数据支持其安全性，适用于血液瘤的快速商业化。例如，Allogene公司的ALLO-501A在1期试验中总缓解率达78%，且已启动2期研究。其挑战在于疗效持久性和免疫排斥的优化，但通过基因编辑技术（如NK细胞抑制性受体敲除）可逐步改善。In vivo CAR-T代表下一代CAR-T疗法的方向，通过简化生产流程和降低成本，可能彻底改变CAR-T的商业模式。例如，Capstan Therapeutics（获诺华、辉瑞等投资）和Azalea Therapeutics（CRISPR技术加持）正探索基于mRNA-LNP的体内递送系统。但需克服递送效率和安全性问题（如载体引发的免疫原性）。
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