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"黑科技"，改造B细胞，还有机会么？

2025-11-19

文章来源公众号：胖猫的生命科学札记作者：胖猫生命医学

B细胞是一种非常牛掰的免疫细胞，具有多种独特特性，能与其他免疫细胞相互作用并调节其功能、具备高水平的蛋白质生产能力，及较长的细胞寿命。

虽然 T 细胞相对来说在临床以及药物研发中出现的概率较高，但是从重要性来说比B细胞还是略逊一筹，最能体现B细胞对创新药行业重要性的一篇文章是《“英勇”的B细胞，滋养了大半个医药行业！》

除了作为治疗干预的靶细胞外，B 细胞本身也有潜力被改造成 B 细胞疗法，这和 T 细胞疗法、NK 细胞疗法类似，但目前只是概念、鲜有临床报道。

改造成蛋白工厂

浆细胞是体内分泌抗体的工厂蛋白“工厂”，具有很强的分泌能力和持久性，因此可以利用这一点改造浆细胞。

在临床上蛋白替代是蛋白缺陷疾病常用的手段，目前可行的药物形式包括重组蛋白注射、腺相关病毒（AAV）基因疗法及造血干细胞移植。

重组蛋白疗法成本高，且半衰期短往往需要频繁注射，用于溶酶体贮积症等的酶替代疗法可能因体内分布不佳而受限。AAV 基因疗法虽有望实现长期蛋白表达，但抗 AAV 抗体的存在会限制治疗人群，同时儿科患者会随生长发生染色体外载体丢失，导致疗效下降。

所以改造浆细胞，让浆细胞表达替代蛋白，就是非常好的解决方案了。

最牛的一点是，浆细胞本身就分泌抗体，如果能编辑浆细胞让它在体内分泌治疗性抗体那就“吊爆了”！

Immusoft的ISP^TM 平台就是编辑浆细胞，从而行使蛋白替代的疗法。最近该公司用于治疗黏多糖贮积症的，分泌 α-L-艾杜糖苷酶的 B 细胞疗法报道了I 期临床试验（NCT05682144）首例患者入组的数据。

回输一年后，患者未出现不良事件，并在最低起始剂量下出现了令人鼓舞的疗效信号。

BeBio也是在开发编辑 B 细胞疗法新锐公司，其进展最快的管线BE-101正在开展 I 期试验（NCT06611436）用于评估分泌 FIX 的编辑后的浆细胞用于治疗乙型血友病。

改造成特定功能 B 细胞

把外周血或淋巴器官的、已被激活但未分化的 B 细胞，经过体外操作或基因改造，从而诱导期望的免疫反应。

改造B细胞，使其表达特异的膜BCR。

在 BCR 与抗原结合后，B 细胞会内吞并降解结合的抗原，然后通过 MHC-II 分子递呈，激活特异的 T 细胞-B 细胞反应。

在另一个相反的方面，调节性B 细胞（Breg）是 B 细胞一个亚群，其特征是分泌调节性细胞因子，如IL-10、IL-35或TGF-β。

Breg 在炎症环境中被诱导，且可以在 B 细胞发育的多个阶段短暂出现，在抑制多种自身免疫性疾病中至关重要。

因此，通过编辑 Breg，可以强制性地进行抗原呈递，诱导免疫耐受，防止不恰当的致病性自身免疫抗体反应。

挑战

为啥B细胞疗法的进展远远落后于 T 细胞？

这是因为B细胞亚群的分化状态和功能特性区别太大了，同时在不同阶段细胞所在的组织也不同，所需要的免疫环境也是千变万化的！

因此，在获取起始细胞、记忆编辑、诱导激活、培养分化的过程中非常的复杂。

在非临床方面，合适的评估 B 细胞药物的动物模型对于评估 B 细胞药物的疗效和安全性非常重要。但是鉴于 B 细胞发育过程步骤较多，如何提供合适的稳定、长期植入的免疫环境就很难了！

另外，如果是蛋白替代疗法，还需要评价替代蛋白的体内分布及其在全身循环中的可及性，这对指导人试验的给药剂量与生物利用度决策至关重要。

在临床上，B细胞治疗的挑战包括生物分布、常规药代动力学参数、持久性以及由高载体拷贝数导致的毒性。

总之，编辑 B 细胞是细胞治疗的差异化逻辑之一，但是这个逻辑上的管线，开发起来绝对的难于上青天！