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Cell | 抗体设计迎来“ChatGPT时刻”：AI设计高效抗体
文章来源公众号：lmmumome 作者：lmmumome
导语
下一次大流行来袭，我们能否在几天内造出解药？
在医学界，抗体是对抗疾病的“魔法子弹”。从癌症到自身免疫病，从新冠到流感，抗体药物已成为现代医学不可或缺的一部分。
然而，传统的抗体发现过程如同“大海捞针”：耗时漫长、成本高昂、成功率极低，严重依赖动物免疫或从数十亿细胞中筛选。
现在，一场革命正在发生。2025年11月11日，发表在顶级学术期刊《Cell》上的一项重磅研究《Generation of antigen-specific paired-chain antibodies using large language models》宣布：研究人员利用类似ChatGPT的“大语言模型”，成功实现了从零开始、按需生成针对特定病毒的高效人类抗体！
这标志着AI制药领域迈出了里程碑式的一步。接下来，让我们一起揭开这项突破性技术的神秘面纱。
一 传统抗体研发的“痛点”与AI的“亮剑” 传统路径的局限： 以往，科学家需要先获得康复者的血液样本，或对动物进行免疫，然后从其体内数以亿计的B细胞中，筛选出极少数能产生目标抗体的细胞。这个过程费力、昂贵且充满不确定性。 AI的破局之道： 近年来，人工智能，特别是大语言模型在理解蛋白质“语言”上展现出巨大潜力。蛋白质由氨基酸序列构成，如同单词组成句子。如果一个模型学习了海量的蛋白质序列，它就能理解构成一个“好”蛋白质的语法和语义。 基于此，来自范德堡大学等机构的研究团队开发了一个名为 MAGE 的AI模型。 二 MAGE：抗体设计界的“ChatGPT” 1.MAGE究竟是什么？ MAGE，意为“单克隆抗体生成器”，可以被看作是一个专门精通抗体设计的AI专家。 师从名家：它的基础是名为ProGen2的通用蛋白质语言模型，该模型已通过超过10亿个蛋白质序列的“预训练”，具备了深厚的蛋白质知识底蕴。 专业深造：研究人员用一个包含18,507对抗体-抗原序列的数据库对MAGE进行“微调”，使其专门学习“什么样的抗体序列能结合什么样的抗原”这一核心任务。 2.MAGE如何工作？ 其工作流程简洁而强大： 输入：给定一个目标抗原（如病毒蛋白）的氨基酸序列。 生成：MAGE模型会自动“构思”并输出一对全新的、匹配的抗体重链和轻链可变区序列。 输出与验证：研究人员将这些AI设计的序列合成出来，并在实验室中检验其是否真能结合并中和目标病毒。 3.核心突破：真正的“从无到有” 与之前大多数只能“优化”或“改造”现有抗体的AI不同，MAGE是首个无需任何起始模板就能直接生成全新、完整抗体序列的模型。它设计的抗体，从框架区到互补决定区都是全新的。 三 实验验证：AI设计的抗体，真能打！ 论文的硬核之处在于，他们没有停留在计算机预测，而是对MAGE生成的抗体进行了大规模、全方位的实验验证，结果令人振奋。 1. 对战新冠病毒 成功率：在针对SARS-CoV-2刺突蛋白的20个测试抗体中，9个（45%） 被证实具有结合能力。 高活性：其中一个抗体（RBD-409）表现出极强的中和能力。 多样性：生成的抗体序列多样，靶向不同的表位，有些抗体还能交叉结合其他冠状病毒。 2. 挑战呼吸道合胞病毒 成功率：针对RSV-A病毒设计的23个测试抗体中，7个（30%） 成功结合。 强中和：其中3个抗体表现出强大的病毒中和活性。 结构佐证：研究人员甚至通过冷冻电镜解析了其中两个抗体与病毒蛋白结合的精细结构，证实了AI设计的抗体能以正确的方式与目标结合。 3. “零样本”学习：阻击未知流感病毒 最令人惊艳的是MAGE的“零样本”学习能力。研究人员用2024年新出现的H5N1禽流感病毒株的序列去提示MAGE，而这个特定病毒株在训练数据中从未出现过。 结果如何？MAGE成功生成了结合并中和该新病毒株的抗体！18个测试抗体中有5个（28%）有效。这证明了MAGE不仅能记忆，更能举一反三，这对于快速应对新兴病原体具有无可估量的价值。 四 深远意义与未来展望 这项研究的成功，为我们描绘了一个充满希望的未来： 1.极速响应：面对下一次新发传染病大流行，我们或许不再需要等待康复者血浆，而是可以直接用AI生成候选抗体药物，将发现时间从数年缩短至数周甚至数天。 2. 成本大幅降低：AI驱动的“干实验”大大减少了昂贵且耗时的“湿实验”筛选工作量。 3. 突破“不可成药”靶点：对于一些难以通过传统方法获得抗体的靶点，AI可能提供全新的解决方案。 当然，目前技术仍有局限，例如模型尚不能直接指定生成抗体的亲和力或中和活性，仍需通过实验筛选。但随着数据量的扩大和算法的迭代，未来的AI必将在抗体药物研发中扮演更加核心的角色。 结语 从大海捞针到按图索骥，再到如今的 “无中生有” ，MAGE模型的出现，标志着我们正进入一个计算驱动生物设计的新时代。 它不仅是AI在基础科学领域的一次华丽应用，更预示着一条更快速、更高效、更精准的药物研发新路径正在开启。当生物学遇见人工智能，生命的密码正被以我们前所未见的方式解读和重写。
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