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把肿瘤细胞、T细胞、髓系细胞拉到一起的三特异性抗体
文章来源公众号：Bloki 作者：bloki
分享一篇三特异性抗体的文章，靶向肿瘤抗原、CD3、PD-L1，具体内容如下：
公开的各种肿瘤单细胞测序数据，把淋巴细胞“拉出来”看，不同肿瘤CD8 Tex浸润情况不同
TCGA数据库中看不同肿瘤T细胞浸润情况
肿瘤部位T细胞功能性打分情况
取肿瘤部位CD8 T细胞，体外激活，有的肿瘤CD8 T可响应激活，有的响应差
空间组学数据，肿瘤部位T细胞功能性和PD-L1（CD274正相关），和肿瘤抗原（CD276）负相关
各种肿瘤表达B7H3
设计三特异性抗体：“拉”肿瘤抗原B7H3、CD3、PD-L1；Fc段突变，不结合Fc受体；还做了不结合PD-L1的双特异性抗体
三特异性抗体结合B7H3、CD3、PD-L1
三特异性抗体不结合小鼠的B7H3、PD-L1，结合人的B7H3、PD-L1
三特异性抗体高效介导PBMC杀靶细胞
三特异性抗体高效介导PBMC杀病人源肿瘤细胞，介导T细胞激活、增殖、生成颗粒酶B、IFNr、分化
三特异性抗体只介导杀表达肿瘤抗原B7H3的细胞，不介导杀只表达PD-L1的细胞；杀靶细胞不依赖PD-L1
三特异性抗体介导杀病人源肿瘤细胞
三特异性抗体调动T细胞：激活、增殖、生成颗粒酶B、TNF、IFNr
另一病人源肿瘤样品，三特异性抗体调动T细胞、杀肿瘤细胞
病人源肿瘤块上，三特异性抗体调动T细胞、杀肿瘤细胞
三特异性抗体稳定性数据
三特异性抗体药代动力学数据
人源化小鼠上，三特异性抗体抑制肿瘤生长
三特异性抗体安全性
取肿瘤组织，bulk测序，三特异性抗体调动肿瘤免疫
三特异性抗体促进干性、记忆基因表达
病人源肿瘤细胞上，三特异性抗体调动T细胞、杀肿瘤细胞的效果优于双特异性抗体和PD-L1单抗联用
三特异性抗体介导肿瘤细胞凋亡的效果优于双特异性抗体和PD-L1单抗联用
三特异性抗体+PBMC杀肿瘤细胞的效果优于三特异性抗体+T细胞，暗示PBMC中其他细胞有助力作用
换肿瘤抗原，仍然是三特异性抗体+PBMC杀肿瘤细胞的效果优于三特异性抗体+T细胞，再次暗示PBMC中其他细胞有助力作用
髓系细胞细胞（CD11b+）也表达PD-L1，加入髓系细胞助力T细胞杀肿瘤细胞
三特异性抗体促进髓系细胞和T细胞互作
表达PD-L1利好三特异性抗体调动T细胞、杀靶细胞
阻断PD-L1影响杀靶细胞
三特异性抗体主要介导杀肿瘤细胞，对髓系细胞影响小
三特异性抗体介导杀肿瘤细胞
分选免疫细胞，单细胞测序看三特异性抗体对免疫的调动
单细胞测序数据中挖掘，三特异性抗体调动T细胞
三特异性抗体调动毒性、效应基因表达
三特异性抗体调动细胞周期、细胞因子活性相关通路
三特异性抗体起效依赖IFNr，不依赖TNF；IFNr可抑制肿瘤生长
细胞互作分析发现，三特异性抗体调动髓系细胞
髓系细胞中，重编程巨噬细胞
PBMC中、肿瘤部位髓系细胞都能助力T细胞抑制肿瘤细胞生长
阻断共刺激信号不影响三特异性抗体效果
阻断IL-15影响三特异性抗体效果
添加IL-15促进三特异性抗体效果
三特异性抗体促进髓系细胞生成IL-15；三特异性抗体条件培养基促进IL-15表达，阻断IFNr后抑制IL-15表达；IFNr还可以促进CD274（PD-L1）表达，阻断IFNr，CD274表达受限
添加IL-15 resue PD-L1封闭对杀靶细胞的影响
综合起来，三特异性抗体把肿瘤细胞、T细胞、髓系细胞拉到一起，调动T细胞杀肿瘤细胞，T细胞分泌的IFNr促进髓系细胞生成IL-15，IL-15进一步又助力T细胞
作者还设计了一个模型用于评估三特异性抗体疗效，考量各种变量对疗效的影响（略）
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