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「万物皆可 in vivo」，CAR-T 之后，多种疗法并行发展
文章来源公众号：医麦客 作者：医麦客
in vivo CAR-T
in vivo CAR-T 是当下体内创新疗法领域中发展最快方向之一，其核心逻辑是将编码 CAR 的基因载体直接递送至患者体内，在体内完成 T 细胞的转染、激活与扩增，从而靶向杀伤肿瘤细胞。
目前，in vivo CAR-T 赛道整体处于临床前研发阶段，但已经有企业陆续推进临床（大多处于 1 期）或 IIT 研究。对于 in vivo CAR-T 而言，其开发关键在于递送载体，而当下主要聚焦于慢病毒载体与 LNP 两大递送系统，布局的企业也是趋于「五五开」。在适应症上，主要聚焦在血液瘤和自免上，少数还布局了实体瘤。
国际上，Umoja Biopharma、EsoBiotec（被阿斯利康收购）、Kelonia 等领军企业占据先发优势，已有管线进入临床，并陆续公布了临床数据。其中，Umoja 与国内原启生物、驯鹿生物和诺纳生物等均有合作，这种跨国合作模式能够有效实现技术互补与资源共享，加速了本土体内 CAR-T 疗法的创新迭代。
国内体内 CAR-T 细胞疗法赛道起步晚于国外，但发展迅速，目前已经超过 20 家企业入局这一赛道。今年 9 月，虹信生物在 The New England Journal of Medicine 上首次公布了基于 mRNA-LNP 的 In vivo CAR-T 候选药物 HN2301 治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床试验研究数据，初步证明了该候选产品的安全性和有效性，这也是在人体上的首次获得了临床验证。在今年 12 月，微滔生物、易慕峰生物、驯鹿生物、启函生物等企业均在 ASH 年会上公布了体内 CAR-T 的临床数据或临床前数据。
in vivo CAR-T 赛道已形成 「国际巨头引领 + 国内 Biotech 快速追赶」 的双线并行态势，资本与技术的双向驱动正加速行业从早期探索迈向产业化前夜。展望未来，技术层面、适应症层面、产业层面将是三大核心突破方向，而 in vivo CAR-T 也极有可能是体内细胞疗法领域最先跑出来的。
in vivo TCR-T
目前，in vivo TCR-T 还是一个非常新的方向，其核心逻辑与 in vivo CAR-T 相似，它通过载体将肿瘤抗原特异性的 TCR 基因递送至体内 T 细胞，让 T 细胞获得识别肿瘤抗原的能力。不过 in vivo TCR-T 的开发门槛显著高于 in vivo CAR-T，TCR 对 MHC 分子的依赖性强，需要匹配患者的 HLA 基因型，技术流程更复杂。
针对实体瘤开发 in vivo TCR-T 的公司披露的不超过三家。今年 11 月，香雪生命宣布与达冕疫苗达成战略合作，而此次战略合作的一个重要目标是开发 in vivo TCR-T 候选产品。
来恩生物在这一领域也曾有布局，据悉，其 mRNA 编码靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 已被美国著名肿瘤研究所验证。在动物模型中，该候选疗法展现出显著的杀伤 HBV 阳性细胞的功能，治疗效果与体外工程化改造的 T 细胞相当，这为靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 产业转化奠定了坚实的科学基础。
TScan Therapeutics 是国外的 TCR-T 企业，原本在探索多靶点 TCR-T 细胞疗法，今年 11 月宣布暂停后将转向实体瘤体内工程化 TCR-T 技术，且计划用慢病毒载体探索低成本递送方案。
mRNA-LNP TCE
TCE 是免疫细胞衔接器的典型代表，其核心原理是通过双特异性抗体的「桥接」作用，同时靶向 T 细胞表面的 CD3 分子和肿瘤相关抗原，直接激活 T 细胞的杀伤功能，全球已经有超过 10 款 TCE 疗法获批上市，是一个比较成熟的赛道，而 in vivo TCE 则是一个新兴方向。
12 月，剂泰科技自主研发的 mRNA 编码的双特异性 TCE 疗法 MTS105 相关成果发表在了 Nature Communications 上，标志着下一代 in vivo TCE 疗法赛道迎来中国「黑马」。MTS105 是一款 mRNA-LNP 候选药物，通过 mRNA 序列的优化，其能在体内表达靶向 GPC3×CD3 的双特异性 TCE，同时其去除了 Fc 片段，以获得更优化的 T 细胞激活窗口，其有望成为全球首款 mRNA 编码 TCE 实体瘤疗法。
研究数据显示，MTS-105 递送的 mRNA 被肝细胞摄取后在原位大量编码和分泌双特异性抗体，并能快速渗透到肝癌组织内，采用「特洛伊木马」策略，在肿瘤内部高效诱导 T 细胞的激活杀伤肿瘤。
研究数据表明，MTS-105 在两种肝原位癌小鼠模型中均实现剂量依赖的完全肿瘤消退，在低至 0.15 μg 剂量下试验小鼠实现 100% 完全缓解，肿瘤完全清除，而对照组的抗体性 TCE 在 1 mg/kg（约 20 微克）剂量下仅表现出约 50% 的肿瘤生长抑制，整体安全性良好。并且，经 MTS-105 治愈的无瘤小鼠在再次接种肿瘤后仍维持无瘤状态，证实该疗法可诱导长期免疫记忆效应。
in vivo CAR-M
in vivo CAR-M 是通过载体直接在体内改造巨噬细胞的新一代免疫疗法，核心优势是利用巨噬细胞天然肿瘤浸润、抗原呈递与重塑肿瘤微环境（TME）的能力，适配实体瘤治疗，当前全球仍处于临床前探索阶段，既包括了开发体内 CAR-M，也包括了通过体内工程化手段动态调控 CAR-M 表型。
一篇题为「An in-situ engineered chimeric IL-2 receptor potentiates the tumoricidal activity of proinflammatory CAR macrophage in renal cell carcinoma」的论文，报道了山东大学药学院姜新义教授与山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授合作，通过原位工程化改造巨噬细胞，成功开发了一种治疗恶性实体肿瘤的全新策略。
研究人员利用特殊的 LNP 有效地将双环 RNA 引入到巨噬细胞中，以产生表达 IL-2 受体的 CAR-M。而这种 CAR-M 在接受 IL-2 刺激后能够发挥强大的抗肿瘤活性。在肾细胞癌动物模型中，CAR-M 联合 IL-2 治疗重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，有效促进了肿瘤消退，为将来的临床转化奠定了基础。
在企业布局上，早在 2024 年，Carisma 曾宣布其与 Moderna 公司合作开发的首个体内 CAR-M 开发候选药物获提名，因此获得 200 万美元的里程碑付款。今年，Carisma 与 Ocugen 的全资子公司 OrthoCellix 达成反向合并协议，旨在创建一家更大规模的、在纳斯达克上市的、处于临床后期的再生细胞治疗公司。未来，其体内 CAR-M 候选管线何去何从还有待披露。
嘉晨西海在开发一种具有自主知识产权的体内 CAR 候选疗法 JCXH-213，这款候选产品基于先进的 mRNA/LNP 技术，通过其自主开发的靶向纳米脂质体（tLCNP）将表达 CAR 分子的信使核糖核酸直接递送至患者体内的多种免疫细胞，产生强效肿瘤杀伤性 CAT-T、CAR-M 和 CAR-NK，以组合协同的方式起到清除肿瘤的效果。
今年 3 月，嘉晨西海宣布完成 JCXH-213 临床研究的首例给药。值得一提的是，此项试验是世界范围内基于 mRNA/LNP 的 in vivo CAR 首次应用于人体研究。且其不止靶向 T 细胞而是多种免疫细胞，这种差异化设计相较于单一的 CAR-T 细胞疗法而言，有望突破实体瘤微环境抑制、增强肿瘤杀伤持续性，开辟「多细胞协同」的全新发展方向。
总结
从 in vivo CAR-T 的临床突破到 TCR-T、TCE、CAR-M 的多点开花，体内免疫治疗正掀起覆盖递送系统、细胞类型、适应症场景的全维度创新浪潮，并有望打破传统细胞治疗范式。这股浪潮的核心，是人类对自身免疫系统的认知从 「体外改造」 向 「体内唤醒」 的革命性跨越。
未来，在全球创新生态的联动下，国际巨头的技术沉淀与本土 Biotech 的差异化突破形成共振，将加速体内细胞疗法的发展。
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