文章来源公众号：医药学术
不可否认，ADC在临床应用中取得了阶段性进展，针对肿瘤，目前已有将近20款ADC上市，但ADC临床的成功总是伴随着阴影—耐药性，无论是先天存在还是治疗后产生，都极大地削弱了ADC的潜力，成为提高疗效路上最棘手的障碍。因此，深入剖析耐药根源，并找到破解之道，已是当前临床迫在眉睫的任务。今天我们就一起分析，ADC的耐药机制，以及如何破解？注：上述汇总截止至2025年12月，今年Dato-DXd、瑞康曲妥珠单抗等也相继上市，读者需仔细甄别。若想了解ADC耐药，必须得了解ADC的作用机制，我们依然从ADC作用机制讲起~ADC通过抗体结合肿瘤表面抗原 → 整个复合物被内吞进细胞 → 进入内体/溶酶体途径 → 在溶酶体中，抗体被降解，连接子被切割 → 载荷被释放到细胞质 → 载荷发挥细胞毒作用（如破坏微管、导致DNA损伤），诱导肿瘤细胞凋亡。ADC的 “超级技能”之一是旁观者效应：如果使用的是可切割连接子+疏水性载荷，被释放的载荷不仅能杀死原来的靶细胞，还能穿透细胞膜扩散出去，杀死周围哪怕不表达靶抗原的肿瘤细胞。如图1所示，这能有效对付肿瘤内部的异质性，防止“漏网之鱼”。T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的惊人疗效，很大程度上就归功于此。我们不要小看任何一个细胞，人类的智慧构建出来ADC，肿瘤细胞也在变。ADC耐药，究其原因大概可以分为4类：抗原丢失或下调：这是最直接的“隐身术”。肿瘤细胞在治疗压力下，可以下调甚至完全不表达靶抗原，让ADC抗体“导航头”找不到目标。局部完全统计，约65% HER2阳性乳腺癌患者在接受T-DXd治疗时出现了HER2表达下降。抗原异质性：肿瘤不是铁板一块。一个肿瘤里可能只有一部分细胞高表达抗原，另一部分低表达或不表达。ADC只能杀死高表达的那部分，低表达的肿瘤细胞通过克隆就存活下来，成为耐药根源。研究表明，HER2表达高度异质的患者，对T-DM1的治疗几乎无效。抗原突变或遮蔽：靶基因发生突变，导致抗体结合不上了；或者肿瘤细胞分泌一些MUC4蛋白分子，像“披风”一样遮盖住抗原，让抗体无法接近。ADC需要被“吞”进细胞并运到溶酶体才能起到治疗作用。这个流程可以出现多种故障：内吞缺陷：有些抗原-ADC复合物被细胞吞进去后，不是运往溶酶体销毁，而是被快速回收到细胞表面，又被吐了出去，载荷根本没机会释放。溶酶体功能障碍：比如溶酶体pH值升高，里面的蛋白酶活性下降，导致ADC无法被有效降解，载荷“困”在里面出不来。药物外排增强：肿瘤细胞会上调如P-糖蛋白等药物外排泵。这些泵像细胞膜上的“排污泵”，一旦载荷被释放，就迅速将其泵出细胞外，降低细胞内药物浓度。这是微管抑制剂类载荷常见的耐药机制。载荷靶点的改变：载荷要发挥作用，需要攻击细胞内的特定靶点。肿瘤细胞可以通过突变这些靶点蛋白，让载荷“打不穿”。例如，TOP1基因突变可导致对SN-38耐药。这是最复杂、也最常见的一类耐药机制。肿瘤细胞在ADC的杀伤压力下，会激活一系列代偿性的生存信号通路，来对抗载荷引发的死亡信号。PI3K/AKT/mTOR通路：这条促进细胞存活和增殖的核心通路在ADC耐药中经常被异常激活，相当于给细胞穿上了“防弹衣”。其他通路：如Hippo/YAP通路、Wnt/β-catenin通路等也可能被激活，促进肿瘤干细胞特性或细胞增殖，抵消ADC的杀伤效果。抗凋亡蛋白上调与细胞周期改变： 细胞直接上调Bcl-2、Bcl-xL等“抗凋亡蛋白”，加固自身，拒绝执行凋亡程序。或者改变细胞周期检查点，躲避那些作用于特定周期的载荷。上述哪种类型的耐药在临床应用过程中最常见？已有文献进行了梳理~定点偶联ADC： 传统ADC的载荷连接位置和数量是随机的，就像把炸弹胡乱绑在导弹上，不稳定。THIOMAB、非天然氨基酸插入、酶催化偶联等新一代技术可以实现定点、定量连接，得到均一、稳定、药代动力学性质更优的ADC。双特异性/双靶点ADC： 同时靶向两个不同的抗原，降低因单个抗原丢失而失效的风险，也能促进更高效的内吞。非内吞型ADC与免疫刺激抗体偶联物：有些ADC的链接子可以在肿瘤微环境中被特定酶切割，直接在细胞外释放载荷，产生强大的旁观者效应，不依赖内吞过程。ISACs则是将免疫刺激分子精准递送到肿瘤，把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，调动自身免疫系统参战。新型载荷与链接子：开发不被外排泵识别的全新载荷、能同时装载两种不同作用机制药物的“双弹头ADC”，以及对肿瘤微环境响应更精准、更稳定的“智能连接子”。目前临床最活跃、最容易现实的策略。既然单药容易被破解，那就多路出击。ADC + 靶向药：用ADC杀伤的同时，用小分子靶向药阻断肿瘤的代偿性生存通路，起到“1+1>2”的协同效果。ADC + 免疫治疗：ADC杀死肿瘤细胞时可能产生免疫原性细胞死亡，释放抗原，这时联合PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂，可以唤醒和增强机体免疫系统对肿瘤的长期监控和清除，理论上能获得更深层、更持久的疗效。ADC + 化疗：这是经典的组合，利用不同机制协同杀伤，或利用化疗上调靶抗原表达，为ADC创造更好条件。目前已有多项临床研究去探索这些组合策略的临床应用价值。从上述分析不难看出，ADC的耐药并非源于单一漏洞，而更像肿瘤细胞构筑的一套“立体防御体系”：靶点可以消失或变得杂乱，让药物失去导航；即便命中目标，药物也可能在细胞内送错地方、无法释放；肿瘤细胞还能主动启动“排毒”程序，或拉满自身的“生存信号”，顽强抵抗药物带来的死亡威胁。面对如此复杂的局面，科研与临床正沿着两大主线寻求突破。一方面，科学家致力于“优化武器”：借助定点偶联、双靶点设计、新型药物载荷及更智能的连接技术，打造更精准、更强效、更能规避现有缺陷的新一代ADC。另一方面，我们也更注重“联合作战”：通过将ADC与靶向药、免疫疗法或化疗等手段相结合，形成多路并进的攻击网络，以期预防耐药发生、或逆转已有的耐药，追求更深、更持久的治疗效果。未来，打赢这场对抗耐药之战，关键在于我们能否真正理解肿瘤在治疗压力下如何“演变”与“适应”，并以此指导更巧妙的药物设计和更个体化的治疗组合。这意味着，我们正在从追求“一颗神奇子弹”的时代，走向学会运用智慧、打一场“多兵种协同”的复杂战役。
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