文章来源于微信公众号：胖猫生命医学
4-1BB（又称CD137）是T细胞激活的关键共刺激分子之一，是一种肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的I型跨膜糖蛋白，分子量约30 kDa。
其结构包含三部分，胞外域富含半胱氨酸重复序列是与配体4-1BBL结合关键区域；跨膜域将受体锚定在胞膜上；胞内域无酶活性，但包含多个基序，特别是TRAF结合位点，是启动下游信号转导级联的核心区域。4-1BBL是4-1BB的唯一已知配体，也是一种I型跨膜蛋白，主要表达于活化抗原呈递细胞，如DC、巨噬细胞、B细胞，及部分活化T细胞和肿瘤细胞表面。4-1BBL常以同源三聚体形式存在，每个4-1BBL单体都能结合一个4-1BB分子，通过形成稳定三聚体复合物，启动胞内信号。当4-1BBL三聚体与4-1BB受体结合时，诱导4-1BB受体在胞膜上发生聚集和寡聚化。寡聚化的4-1BB胞内域招募TRAF家族蛋白（TRAF1和TRAF2），启动下游信号通路的激活，主要包含NF-κB 通路和JNK/p38 MAPK 通路。鉴于4-1BB在免疫调节中的关键作用，科学家开发4-1BB激动剂来提升抗肿瘤免疫力。
其中的代表药物是Urelumab与Utomilumab。Urelumab (BMS-663513)是全人源IgG4单抗，是4-1BB的完全激动剂，以高亲和力结合4-1BB，并诱导强烈信号转导。临床前模型中，Urelumab展示出强大的抗肿瘤活性。早期临床试验中观察到了部分积极的抗肿瘤反应，然而在剂量递增试验中出现了剂量限制性毒性。最突出且严重的不良反应是肝毒性，表现为转氨酶水平显著升高，部分患者甚至出现严重肝功能损伤。作为完全激动剂，全身非特异性激活是导致系统性毒性的主要原因。对表达4-1BB免疫细胞的强效激活，引发广泛炎症和免疫细胞活化，损害正常组织，尤其是富含免疫细胞的肝脏。Utomilumab (PF-05082566)是一款全人源IgG2单抗，与Urelumab不同，它是4-1BB部分激动剂，信号转导能力相对较弱。Utomilumab在临床中显示出显著改善安全性。肝毒性等严重不良事件发生率和严重程度大幅降低，这部分归功于未过度激活。但抗肿瘤疗效却未达预期，多项实体瘤单药或联合治疗中，客观缓解率（ORR）较低，未展现出显著临床益处，不支持进一步临床。所以4-1BB激动剂的有效剂量与中毒剂量间存在极小区间，传统单抗难以兼顾两者的平衡。为克服4-1BB激动剂的局限性，单特异性4-1BB激动剂的改造和优化探索从未停止。通过结构调整，提升其安全性和特异性。这包括减少Fc效应功能、增强 Fc 介导的交联、Fc 区工程化、结合表位的选择与亲和力调节、靶向递送等。双特异性抗体通过双重识别机制，巧妙地解决了全身性激活与局部激活间的矛盾，实现了4-1BB在TME中的限制性激活。通常靶向肿瘤抗原的臂设计为中高亲和力，以确保有效肿瘤富集；靶向4-1BB的臂则设计为中低亲和力或条件性激活，只有在肿瘤细胞存在并形成交联时才能有效激活，进一步增强了激活的特异和安全性。GEN1046 (PD-L1 x 4-1BB)由Genmab和BioNTech合作开发，靶向PD-L1和4-1BB。利用PD-L1作诱饵将双抗富集在肿瘤微环境，然后激活T细胞上的4-1BB。PRS-343 (HER2 x 4-1BB)由Pieris Pharma开发，将抗HER2的scFv片段与4-1BB激动剂结合。通过靶向HER2阳性肿瘤细胞，在肿瘤部位诱导T细胞的4-1BB激活。BI-754111 (CD137 x VEGF-A)：由勃林格殷格翰研发，结合了4-1BB激动和抗血管生成双重机制。CBL-501 (Claudin18.2 x 4-1BB)：靶向Claudin18.2阳性肿瘤（如胃癌、胰腺癌）。还有大量双抗在研发中，靶点组合包括GPC3 x 4-1BB（肝细胞癌）、EGFR x 4-1BB（多种实体瘤）、CD19 x 4-1BB（血液肿瘤）等。肿瘤异质性和免疫抑制微环境使得单一疗法难以完全清除肿瘤。因此，将4-1BB激动剂与其他治疗手段结合，也是重要研究方向。与免疫检查点抑制剂联用，有望实现松刹车与踩油门的双重效应，产生超越单一疗法的强大协同抗肿瘤作用，从而在更广泛的患者群体中取得更深、更持久的抗肿瘤反应。传统化疗和放疗不仅直接杀伤肿瘤细胞，还诱导肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原、损伤相关分子模式等，促进DC对肿瘤抗原的摄取和呈递。4-1BB激动剂在此基础上进一步增强这些被激活的T细胞的功能，促进增殖和细胞毒性，形成强大的协同抗肿瘤作用。小分子靶向药也可能对免疫系统产生影响。将4-1BB激动剂与这些靶向药物联用，通过协同效应达到更好的治疗效果。许多肿瘤疫苗的免疫原性不足，难以产生持久抗肿瘤免疫。4-1BB激动剂作为免疫佐剂，通过增强抗原特异性T细胞的活化、增殖、存活和记忆形成，显著提升疫苗诱导的抗肿瘤免疫应答强度和持久性。将CAR-T细胞与体外/体内递送的4-1BB激动剂联用，进一步增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能，有望提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的有效性。将4-1BB激动剂的基因插入到溶瘤病毒基因组，病毒在感染和裂解肿瘤细胞时，局部表达和释放4-1BB激动剂。这样，4-1BB激动剂将在肿瘤内高浓度释放，在肿瘤微环境中更有效地激活免疫细胞，避免全身性毒性。和mRNA疫苗联用，通过mRNA技术递送编码4-1BB激动剂的mRNA，实现可控、局部4-1BB激活。总的说，4-1BB激动剂与其他免疫调节剂、传统抗癌疗法以及靶向药的配合，有望克服肿瘤异质性和免疫抑制，为患者提供更深、更持久疗效。4-1BB药物的研发历程，是从希望萌芽到遭遇挫折，再到通过创新性分子工程实现突破的进化史。新一代4-1BB激动剂，特别是双特异性抗体，以其肿瘤微环境限制性激活的精巧机制，成功解决了第一代药物的毒性难题，并在提高疗效方面展现出巨大潜力。尽管前方充满挑战，我们坚信通过全球科学家和医生们的不懈努力和创新，4-1BB激动剂将最终克服障碍，成为肿瘤免疫治疗的重要基石，为全球患者带来更有效、更安全、更持久的治愈希望。
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