蒽环霉素，如多柔比星（doxorubicin），是最有效的抗癌症药物之一，并且仍然是多种癌症的一线治疗药物（单独或联合）。然而由于蒽环霉素本身具有很强的心脏毒性，临床称之为“蒽环霉素诱导心脏毒性（Anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC）”，在接受蒽环霉素治疗的癌症幸存者中，高达5%的人会因AIC而发展为慢性心力衰竭。尽管AIC在临床上是已知的，但缺乏能够预防这种常见副作用的特定疗法。已有研究表明，AIC发展的不同阶段都与线粒体功能失调密切相关，在AIC过程中，线粒体功能障碍和心脏功能障碍之间的时间相关性尚不明确。鉴于AIC是一个动态过程，需要评估线粒体功能和心肌细胞代谢在不同疾病阶段的变化，以确定潜在的治疗靶点。为此，来自西班牙马德里国家心血管病研究中心的科学家于２０２４年２月在肿瘤心脏病学顶刊《JACC: CardioOncology》发表了《Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control》。

摘要：

本研究的目的是描述小鼠模型从早期（亚临床）到晚期心力衰竭阶段的AIC进展，重点是心脏代谢和线粒体结构和功能。方法：CD1小鼠每周腹腔注射阿霉素5 mg/kg，最终25 mg/kg的累积剂量，连续超声心动图检查15周。在注射阿霉素后1周（模拟AIC早期阶段）、9周（模拟AIC中期疾病阶段）和15周（模拟AIC晚期疾病阶段），小鼠接受氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，并提取心脏进行线粒体能量代谢分析。结论：心肌萎缩、整体低代谢、早期短暂性线粒体自噬增强、生物发生和营养感知是预防AIC的候选靶点。

结果：共使用258只动物（阿霉素处理组157只，CTRL无治疗对照组101只）。阿霉素改变线粒体电子传递链功能和ATP的产生。使用阿霉素治疗后不同时间点（CTRL、DOX 1 week、DOX 9 weeks、DOX 15 weeks）小鼠心脏分离线粒体，用多维度能量代谢分析系统Oroboros O2k评估线粒体功能。阿霉素治疗的小鼠相对无治疗对照组CTRL的线粒体在所有疾病阶段都显示出耗氧量显著性减少和ATP产生显著性降低（O2k-Fluo模块直接测量ATP变化）。这些变化与添加ADP后线粒体耗氧量显著性减少有关（表征线粒体氧化磷酸化复合体I功能活性显著性降低）。心脏组织的透射电子显微镜检查显示，阿霉素治疗后1周，线粒体的大小和结构保持不变，在阿霉素治疗后9周，线粒体肿胀，在阿霉素治疗前15周，线粒体明显碎裂，线粒体大小显著减少。体内18F-FDG PET研究证实，在阿霉素治疗完成后检查的所有时间点，心脏葡萄糖摄取显著减少。

讨论：研究人员首次对小鼠AIC发育过程中发生的心脏变化进行了纵向分析，包括模拟AIC早期、中期和晚期的体内心脏成像和离体分析（心脏线粒体能量代谢分析），揭示了解剖、代谢和分子变化的全面细节，特别关注线粒体损伤的中心作用，对这些动态过程的纵向分析有助于确定旨在预防AIC发展的潜在治疗靶点。另外作者使用了一个基于连续给药阿霉素的慢性模型，该模型会导致缓慢进展的心功能紊乱，更接近长期临床情况。

参考文献：《Díaz-Guerra. et al. Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control. JACC: CARDIOONCOLOGY, VOL. 6, NO. 2, 2024. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2024.02.005.》