2、细胞器病例：病毒感染期间线粒体的生物能

抗病毒感染后产生的先天免疫反应主要以I型干扰素（IFN-α和IFN-β）、其他促炎性细胞因子和趋化因子为主。感染后，宿主的种系编码模式识别受体（PRR）可以检测到病毒成分。胞质维甲酸诱导基因I（RIG-1）样受体的信号转导取决于线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）（也称为IPS-1，CARDIF和VISA）。MAVS与线粒体外膜（OMM）相关联，其定位对于抗病毒免疫反应至关重要。MAVS抗病毒信号传递的一个显着特点是它依赖于线粒体的动力学。调节线粒体融合的线粒体融合蛋白与抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，这对于正确的抗病毒反应至关重要 。线粒体网络的完整性和持续的呼吸能力对于早期抗病毒的先天免疫反应很重要。

线粒体控制病毒感染过程中的凋亡也是先天免疫的重要方面。抗凋亡或促凋亡的病毒蛋白共同选择宿主线粒体来调节MMP，从而影响线粒体生物能，进而有利于病毒复制 。病毒诱导的线粒体生物能学变化是驱动复制的重要机制，代表了对病毒感染的早期反应。

代谢组学和通量组学分析也提示了人类巨细胞病毒HCMV感染期间改变了线粒体的功能，增加了糖酵解和TCA循环，使代谢通量增加 。

如：登革热病毒感染是最常见的虫媒病毒疾病，会引起急性感染，进而引起生物体的肝功能障碍；Sindbis病毒（典型的甲型病毒）在小鼠中可引起急性脑炎，它是研究人类脑炎的分子机制的重要模型。线粒体生物能学改变可能参与了这一过程；在慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染中也观察到线粒体功能的严重改变，这是肝病致死的主要原因。稳定表达HCV多蛋白的人细胞表现出常规呼吸减少和与ATP合成无关的呼吸减少，从而导致RCR降低。

实验证明在接受抗病毒治疗的患者中，从感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者中分离出的CD4 +淋巴细胞的耗氧量显著降低，ETS和氧化磷酸化能力均明显降低。抗逆转录病毒治疗本身会引起这种效应。因为未接受治疗的患者的淋巴细胞线粒体呼吸与对照组相似。

因此，线粒体生物能学的调节是病毒诱导的细胞代谢变化的重要方面，了解这些作用可能有助于选择适当的抗病毒治疗方法和后续治疗工具。

细胞具有ATP调节和ATP利用的生理机制，因此细胞ATP含量保持恒定。癌细胞中线粒体和细胞质之间的交换发生着变化，即使在较高氧的分压下，也会通过糖酵解的增加确保 ATP的产生速率。例如，在卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒的潜伏感染中，线粒体耗氧量的减少可通过糖酵解的增加来补偿 。糖酵解抑制剂如草酸盐和2-脱氧葡萄糖可诱导感染细胞的凋亡。在长期表达HCV多蛋白的细胞模型中也观察到了糖酵解补偿，该蛋白表现出抑制的线粒体功能。糖酵解的增加是由HIF-1稳定介导的，它不仅维持而且还增加了细胞ATP的含量 。在HCM 和单纯疱疹1病毒HSV-1感染之后，同样观察到细胞ATP的增加。正如我们在Mayaro感染中观察到的那样，即使在没有线粒体改变的情况下，糖酵解的上调也被观察到，这也是由α病毒引起的。葡萄糖代谢会随着PFK-1活性的增加而改变，这不仅会驱动ATP的合成，而且还会使戊糖磷酸途径（PPP）的葡萄糖碳偏向生物合成目的。在HCMV感染的细胞中也发现通过PPP的通量增加（图2）。HCMV感染后也显示了PFK-1的功能激活。

病毒感染还可通过调节TCA周期影响脂质代谢。HCMV就是这种情况。HCMV感染将柠檬酸从线粒体转移到细胞质，在那里它充当ATP-柠檬酸裂解酶的底物，产生草酰乙酸和乙酰辅酶A。后者用作脂肪酸合酶复合物的间接底物以合成脂肪酸（图2）。通过抑制脂肪酸的合成，研究者观察到了较低的病毒产生，表明脂质生物合成的上调对于病毒的包膜和复制很重要。除了代谢中间体的偏离外，固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的活化是脂肪生成上调和HCMV增殖的关键因素。在不同的HCV感染模型中也观察到脂质代谢的惊人改变。HCV感染的细胞（以及感染对象的肝脏活检）显示出三酰基甘油的积累增加，并沉积在LD中。

在单纯疱疹病毒1（HSV-1）感染期间也观察到TCA周期的调节。通量组学分析表明，感染HSV-1的细胞偏离了TCA周期的草酰乙酸，并增加了其转化为天冬氨酸的嘌呤嘧啶的合成（图2）。这是一个非常有趣的发现，显示了另一种依赖中间代谢的病毒复制策略，如在HCMV感染中观察到的。

 此外，由于不同的病毒能够调节抗氧化酶，病毒感染会诱导控制复制的活性氧（ROS）的产生。ROS产生的增加可能有助于线粒体生物能学的改变。反过来，功能异常的线粒体可加剧氧化应激，导致能量崩溃和细胞死亡。钙代谢与ROS诱导的线粒体氧化应激有关，如HCV感染，内质网（ER）积极参与这一过程。最近，由于钙调蛋白依赖性激酶抑制作用降低了糖酵解通量并阻止了病毒复制，因此钙代谢也被证明参与了HCMV诱导的糖酵解，提示了另一种可能的治疗靶点。病毒诱导的ROS产生也将免疫应答与线粒体联系起来。ROS产生增加会增强MAVS向IRF-3和NF_B的下游信号传导，因此限制了病毒复制。线粒体（通过巨噬自噬选择性去除线粒体）还通过去除功能异常的线粒体来减弱ROS的产生，这是控制加剧免疫反应的一种方法。需要确立线粒体作为控制不同病毒复制机制的影响。

病毒感染会引起新陈代谢的重新编程，从而导致独特的生物能表型，这对于驱动病毒复制至关重要。因此，代谢拮抗剂不仅对治疗病毒感染很重要，而且对我们更好地了解宿主代谢的病毒调节（尤其是不同病毒使用的代谢策略）也很重要。

 关于线粒体超复合体的组织和感染细胞中线粒体网络的功能和结构研究是线粒体生理的重要方面。这些方面都可能阐明了病毒策略，因为它们都与钙代谢和氧化应激的调节有关。