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逐典细胞因子GM-CSF:一种调控炎症反应的细胞因子及其在治疗自身免疫性疾病中的应用

2024-02-20

GM-CSF作为一种关键的细胞因子,在调控免疫反应和维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。其在肺部稳态和炎症中的独特作用,使得它成为研究肺部疾病和自身免疫性疾病的重要靶点。深入了解GM-CSF的生物学功能,以及开发针对其信号通路的治疗药物,对于改善这些疾病的治疗效果和患者生活质量具有重要意义。

一,GM-CSF细胞来源

GM-CSF是一种分泌型细胞因子,属于单糖体蛋白,表达自多种细胞如粒细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等等。

•适应性免疫系统的细胞(T细胞和B细胞)

•髓样细胞(单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞)

•组织驻留细胞(小胶质细胞、内皮细胞、骨髓和外周组织成纤维细胞、肺上皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、肿瘤细胞)

二、GM-CSF受体的结构与信号传导

在产生GM-CSF的这些细胞中,细菌内毒素和炎性细胞因子,如IL-1、IL-6和TNFα,是GM-CSF的有效诱导剂。基因表达的调控在转录和转录后水平上都发挥作用。IL-3和GM-CSF基因在基因组中紧密相连,并位于细胞因子基因簇内。这两个基因在转录水平上的高诱导表达已被报道。GM-CSF表达可被IL-10、IFNg和IL-4抑制。

GM-CSF的生物活性通过与表达于单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞和肺泡上皮细胞上的异聚体细胞表面受体结合而发挥。GM-CSF受体由α(CDw116;GM-CSFRα)和β(GM-CSFRβc)链组成。βc链在GM-CSF、IL-3和IL-5中共享。GM-CSFR为多聚体,α链属于特异的低亲和力配体结合亚单位,βc链与信号转导有关。已经证明,βc链与JAK2组成性结合。GM-CSF结合启动JAK2自身磷酸化和受体后信号传导。JAK2随后激活STAT5和MAPK。非JAK2途径也与GM-CSF受体信号有关。造血特异性转录因子干扰素调节因子4(IRF4)是在GM-CSF处理的前体细胞(如单核细胞)中采用树突状细胞(DC)样特性的关键信号分子。

GM-SCF受体结构(源自Wicks and Roberts)

三,GM-CSF主要功能

GM-CSF的功能广泛且多样,主要集中在以下几个方面:

1.参与髓细胞的生成及分化

2.肺泡巨噬细胞的发育与维持

3.单核细胞衍生DC的募集和分化(包括T细胞IL-23和TH17极化的产生)

4.常规DC成熟和抗原呈递(包括皮肤和小肠中表达CD103的DC)

5.M1巨噬细胞极化(包括促炎细胞因子产生、吞噬作用、抗原提呈)

6.中性粒细胞启动和激活(包括吞噬、氧化爆发和一氧化氮生成)

7.髓样细胞血管壁粘附、血管壁积聚和组织运输

8.血脑屏障的破坏

9.血管生成

10.肿瘤生长

11.IRA-B细胞产生IgM抗体

12.伤害感受(通过感觉神经元)

13.通过作为生殖道产生的胚胎因子在胚胎发育中起作用

GM-CSF免疫调节作用的双重方面(源自:Lotfi et al.)

四,逐典生物研发推出了产品集落刺激因子 GM-CSF

集落刺激因子 GM-CSF最初被定性为可以支持粒细胞-巨噬细胞祖细胞体外集落形成的生长因子。它由许多不同类型的细胞(包括活化的 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和成纤维细胞)响应免疫和炎症刺激而产生。

逐典集落刺激因子 GM-CSF的特点:

1. 高纯度;2.高特异性;3.无动物源(AOF);4.GMP级别;5.无His标签

实验数据:

SDS-PAGE鉴定和SEC-HPLC纯度:还原的SDS-PAGE 未见杂蛋白(左);SEC-HPLC显示高纯度大于 98%,无聚集体产生(右)

SDS-PAGE鉴定和SEC-HPLC纯度图

应用案例:

GM-CSF生物学活性:通过刺激剂量依赖性人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 的增殖来确定,浓度范围在1.0-8.0 ng/ml