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揭秘IL-15：细胞活性与寿命的双重提升
IL-15是什么？
白细胞介素-15（interleukin -15，IL-15）是一种T细胞生长因子，于1994年被两个独立的实验室发现，与IL-2具有类似的生物学功能。IL-15是一种多效性细胞因子。许多类型的细胞在广泛的组织中不断表达IL-15，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）、T细胞、上皮细胞、成纤维细胞等。即便如此，巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞也是IL-15的主要产生者。细胞来源和靶细胞分布较 IL-2 广，故可能在不表达 IL-2 的部位发挥类似 IL-2 的效应。
IL-15的功能有哪些？
IL-15（白细胞介素-15）和IL-2（白细胞介素-2）都是重要的细胞因子，它们在免疫系统中起着多方面的作用，IL-15和IL-2在调节T细胞和NK细胞的增殖、发育和存活方面有相似的作用，但它们在B细胞免疫球蛋白产生方面的作用则不同。IL-2主要影响T细胞，而IL-15对NK细胞的影响更为显著。
IL-15与IL-2相同的功能：
1.调节活化的T细胞的增殖
2.产生细胞毒性T细胞
3.刺激和维持NK细胞的发育和存活
4.激活B细胞产生的免疫球蛋白
IL-15具有IL-2所没有的功能：
1.抑制CD8+效应T细胞发生活化诱导的细胞死亡（AICD）
2.参与树突状细胞分化为NK细胞
3.调节记忆和初始CD8+ T细胞的维持
IL-15如何递呈给细胞？
根据其结构，三种IL-15受体在细胞表面表达。与IL-2Rα不同，IL-15Rα是一种高亲和力的结合蛋白，另一种是IL-2/IL-15Rβ和γ链复合物。一个由IL-15Rα、IL-2/15Rβ和γ组成的高亲和全异三聚体复合物，通过IL-2/15Rβ和γ传递信号。研究表明，分离出的IL-15R是一种不同的受体类型，尽管它没有发挥信号转导的能力，但对它具有较高的亲和力。淋巴样细胞、髓系细胞、单核细胞、成纤维细胞、上皮细胞、肝脏细胞等细胞均表达IL-15Rα。在细胞激活后，IL-15Rα通过反式呈递使IL-15保持在细胞表面，并通过形成免疫突触与邻近效应NK和T细胞上的IL-2/15Rβ-γ结合，作为一种膜结合的异源二聚体复合物。
IL-15如何应用于临床？
根据最近的临床前研究，IL-15和IL-2的毒性似乎有所不同，IL-15比IL-2显示出更少的血管毛细血管渗漏。这些考虑提示IL-15可能是一种更有效的免疫治疗癌症的细胞因子。除了单独用于癌症免疫治疗外，IL-15及其衍生物也被包括在许多癌症过继细胞治疗中，特别是与嵌合抗原受体（CAR）工程结合。在许多最近的研究中，体外预培养加入了IL-15。IL-15及其受体已被纳入CAR治疗中。
T细胞
根据发育和激活阶段的不同，IL-15对CD8+和CD4+ T淋巴细胞亚群有不同的影响。多项研究表明IL-15在记忆性CD8+ T细胞存活中的重要意义，就像IL-15和IL-15Rα缺陷小鼠中记忆性CD8+ T淋巴细胞数量显著减少一样，通过IL-15上调额外的抗凋亡分子的表达，以支持CD8+ T淋巴细胞在所有发育阶段的存活。在临床研究中，几个研究团队研究了将IL-15用于CAR-T工程的可能性，因为它具有维持记忆CD8+ T细胞的稳态和增殖的特殊能力。IL-15增强的CAR-T细胞在抗原刺激下显示出10倍的体外增殖，3-15倍的体内扩增，同时细胞死亡减少，PD-1表达降低。与之前的研究类似，我们使用膜结合的IL-15（mbIL-15）融合蛋白评估了一种不同的CAR设计，该蛋白通过一个连接子将IL-15与IL-15R结合，复制IL-15反式递呈的特定生理机制。IL-15也与其他CARs联合使用，以靶向其他类型的肿瘤，如IL13Ra-CAR。一致的阳性结果显示IL-15装甲的CAR-T细胞其体内持久性增强和强大的抗肿瘤活性。尽管在mbIL-15CAR-T细胞注射前肿瘤负荷显著，但患者经历了5个月的完全反应，CAR-T细胞的强烈生长和长期持续存在。血清IL-15水平保持在较低水平，有害影响可逆。
NK细胞
自然杀伤细胞（NK）细胞能够溶解肿瘤细胞，而不需要抗原启动。因此，NK细胞成为一个流行的和有前途的平台，具有积极的治疗质量，并降低了诱导严重的细胞因子相关毒性的风险，这可以解决当前细胞治疗的一些局限性。
然而，NK细胞的短寿命是使用它们的挑战之一。尽管研究表明存在长寿的记忆NK细胞，但免疫治疗的记忆NK细胞的选择由于缺乏准确的标记而受到限制。因此，基于NK细胞的免疫治疗的一种有效方法是体外培养NK细胞生成的IL-15，可以促进NK细胞增殖和持久性。我们已经确定，在不同的CAR-NK细胞中过表达IL-15或IL-15受体复合物可显著提高NK细胞的存活率和更高的抗肿瘤活性。在最近的一项研究中，11名复发或难治性B细胞淋巴瘤或白血病患者中的大多数对CAR-NK细胞治疗有反应，但没有经历明显的有害副作用，如CSR。
逐典提供具有超高活性的细胞因子IL-15
IL-15 Pro是通过精准分子设计得到的超高活性L-15，生产中解决了1L-15稳定性差，容易形成异构体的问题，纯化过程不依赖反相层析，溶波中更加稳定。IL-15Pro对IL-15受体亲和力比野生型提高100倍以上，对NK细胞增殖能力提高20倍。
逐典白介素15(IL-15)特点：
1.高活性，对细胞刺激效果更好
2.不容易形成异构体，批间使用更稳定
3.高纯度，特异性更强
4.无动物源，减小外源病毒引入风险
5.GMP级别和科研级别均可提供
实验数据：
1. SDS-PAGE和SEC-HPLC纯度测定
非还原及还原的SDS-PAGE 显示蛋白分子量约15kDa(左)，未见杂蛋白活性数据;SEC-HPLC尺寸排阻色谱显示高纯度，无聚集体产生(右)
2. IL-15 Pro结合活性测定
SPR结果显示，IL-15Pro对IL-15受体亲和力提高100倍人源CD122(IL-15R-beta)与IL-15Pro的Kd=0.51nM
3. IL-15 Pro细胞活性测定
IL-15 Pro对NK细胞(NK92)的增殖能力能够提高20倍
逐典细胞因子应用案例：
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