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CAR-T细胞的开关
本文来源于：细胞基因研究圈
CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种将患者的免疫细胞进行改造，使其能够更有效地攻击癌细胞的治疗方法。其基本原理是通过基因编辑技术，将特定的受体蛋白（如CD19）导入患者的T细胞中，使之具备识别并攻击肿瘤细胞的能力。
这一疗法在某些血液癌症的治疗中取得了显著疗效，然而，一直以来，它都依赖于患者自身的细胞，缺乏更为广泛的适用性，且存在不可控性这一大风险。
CAR-T细胞不受控地增殖可能会触发细胞因子释放综合征（CRS），这种炎症因子在体内的释放会导致从轻度发烧到危及生命的器官衰竭等多种毒性。
为了解决这些问题，我国学者在CAR-T细胞中引入了“开/关”概念，通过一系列创新性的研究，实现了对CAR-T细胞活性的精准控制。
“开/关”概念
CAR-T细胞疗法的不可控性主要体现在两个方面：
一是CAR-T细胞在体内过度增殖，可能引发细胞因子风暴等严重副作用；二是CAR-T细胞可能攻击非目标细胞，导致脱靶效应。
为了解决这些问题，研究者们才提出了在CAR-T细胞中引入“开/关”的概念，即设计一个可以调控CAR-T细胞活性的系统，使CAR-T细胞在需要时能够启动，在不需要时能够关闭，从而实现对其活性的精准控制。
这一概念的提出对于CAR-T细胞疗法的发展具有重要意义，它解决了CAR-T细胞疗法的安全性问题，通过控制CAR-T细胞的活性，可以显著降低其引发副作用的风险。
其次，它提高了CAR-T细胞疗法的适用性，使得这一疗法可以更加广泛地应用于不同类型的癌症治疗。
往深了想，它也推动了CAR-T细胞疗法向智能化、精准化方向发展，为未来的癌症治疗提供了新的思路和方法。
药物干预的“开关”机制
研究人员设计了一种FITC-HM-3的双功能分子，可以提升CAR-T细胞识别和分辨癌细胞以及正常细胞的能力，并且可以控制CAR-T细胞的活性和细胞杀伤作用。
另一种方法则是通过使用TITC-叶酸的偶联物设计了一个中间开关，可以增加或者降低CAR-T细胞在肺癌治疗中的杀伤作用。
“自杀开关”
在CAR-T细胞中加入“自杀开关”，例如将搭载iCasp9自杀基因导入到CAR-T细胞中，使得研究人员可以消除异常激活的CAR-T细胞。另一项研究中，研究人员将带有RQR8的自杀基因导入到了CAR-T细胞中，以实现对CAR-T细胞激活的控制
基于小蛋白标签的“开关”系统
权威学术期刊《科学转化医学》发表了一项关于CAR-T细胞疗法的新研究，该研究由美国一支顶尖科研团队完成，他们设计了一套创新的“开关”系统，旨在可逆地调节CAR-T细胞的活性，进而提升该疗法的安全性。
科研团队创造了一种独特的分子开关，用以精准调控CAR-T细胞的活性。这一调控策略颇为巧妙，仅需利用一种常见的抗癌药物——来那度胺，便能实现对CAR-T细胞活性的控制。
在构建这一分子开关的过程中，研究人员采纳了一项前沿技术——靶向蛋白降解。在细胞内部，不必要的或异常蛋白质会被标记上特定的标签，随后被送往类似“垃圾处理中心”的区域进行降解。而来那度胺等少数药物能够利用这一途径，靶向并降解特定的蛋白质。
基于这一机制，研究人员对一个小蛋白标签进行了改造。当这个降解标签被附加到CAR上时，在给予来那度胺的条件下，被标记的CAR会被降解，从而阻断T细胞对癌细胞的识别。
由于T细胞会持续制造CAR蛋白，当停止使用来那度胺后，新生成的CAR蛋白会逐渐积累，使CAR-T细胞恢复其抗肿瘤功能。这种“关闭型”系统允许患者在必要时暂时关闭体内的CAR-T细胞，以降低短期内的毒性反应，同时不影响长期的疗效。
此外，研究人员还进一步改造了与来那度胺相互作用的蛋白质，构建了一个“开启型”CAR系统。这一系统具备更高的安全性，因为T细胞的激活需要同时依赖来那度胺和靶抗原的存在。
因此，只有在施加药物期间，CAR-T细胞才能识别和攻击肿瘤细胞，从而实现了对T细胞激活时间的精确控制。
这一开启型CAR-T细胞在治疗对来那度胺敏感的多发性骨髓瘤等癌症时，能够协同免疫细胞和控制它们的药物，共同发挥强大的攻击效应。
结语
这些“开/关”概念的引入，旨在提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性，减少副作用，成为了CAR-T细胞疗法研究中的一个重要方向。
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