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癌症疫苗：平台介绍及进展
原创：彪彪 来源：生物制品圈
癌症疫苗的研发始于19世纪末，William B. Coley观察到细菌毒素可诱导肿瘤消退，首次揭示了免疫系统与癌症的关系。20世纪80年代，BCG疫苗被用于膀胱癌治疗，成为首个获批的治疗性癌症疫苗。2010年，Sipuleucel-T的上市标志着个性化免疫治疗的突破。近年来，基因工程技术的进步（尤其是mRNA疫苗）在胶质母细胞瘤和黑色素瘤中展现出显著潜力。例如，靶向EB病毒的mRNA疫苗WGc-043和针对黑色素瘤的mRNA-4157已在临床试验中取得积极成果。然而，肿瘤抗原异质性、免疫抑制微环境及递送效率仍是主要挑战。
图1 治疗性癌症疫苗的免疫反应机制
描述：疫苗通过递送肿瘤抗原至DC，激活CTL和CD4+ Th1细胞，诱导肿瘤细胞杀伤。APC（抗原呈递细胞）通过MHC分子呈递抗原，触发T细胞受体（TCR）信号通路。
HPV疫苗：覆盖HPV 16/18等高危亚型，降低宫颈癌、肛门癌及口咽癌发病率。临床数据显示，接种后宫颈癌前病变发生率下降60%-90%。需与常规细胞学筛查联合应用。
HBV疫苗：通过阻断乙肝病毒感染，降低肝细胞癌风险。全球范围内接种率提升使肝癌发病率显著下降。
治疗性疫苗需满足以下关键特性：
高效抗原递送：优先选择肿瘤特异性新抗原（如EGFRvIII、KRAS突变），避免自身免疫毒性。
克服免疫抑制微环境：TME中的调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）可抑制DC功能，需联合佐剂（如TLR激动剂）增强DC活性。
持续免疫记忆：通过激活记忆T细胞，防止肿瘤复发。
TAAs在肿瘤和正常组织中均有表达，如CEA（结直肠癌）、PSA（前列腺癌）和MUC1（乳腺癌）。早期临床试验中，CEA疫苗在结直肠癌患者中诱导免疫应答，但疗效短暂。AFP肽疫苗在肝细胞癌中部分患者实现完全缓解，提示TAAs的潜力与局限性。
TSAs由肿瘤突变产生，如EGFRvIII（胶质母细胞瘤）、RAS突变（胰腺癌）及p53突变（多种实体瘤）。新抗原的筛选依赖于：
全外显子测序（WES）和RNA测序：识别体细胞突变及表达水平。
质谱技术（MS）：精确检测免疫肽段，减少预测算法误差。
生物信息学工具：NetMHCpan等算法预测抗原与MHC结合亲和力。
表1 新抗原疫苗临床案例
短肽疫苗（8-15氨基酸）：如gp100疫苗联合高剂量IL-2，客观缓解率（ORR）达42%。但需佐剂（如Poly-ICLC）增强免疫原性。
长肽疫苗（20-30氨基酸）：如HPV E6/E7长肽疫苗在宫颈癌中耐受性良好，诱导强效T细胞应答。
多价肽疫苗：NEO-PV-01联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中ORR达35%，显著优于单药治疗。
DNA疫苗：INO-5401编码hTERT和WT1抗原，联合PD-1抑制剂在胶质瘤中延长生存期。
mRNA疫苗：mRNA-4157联合Pembrolizumab在黑色素瘤III期试验中降低44%复发风险。脂质纳米颗粒（LNP）递送系统提升稳定性，如BNT122在胰腺癌中激活多克隆T细胞。
自体肿瘤细胞疫苗：GVAX通过分泌GM-CSF募集DC，但单药疗效有限。联合化疗或免疫检查点抑制剂可增强响应。
DC疫苗：Sipuleucel-T通过体外负载PAP抗原延长前列腺癌患者生存期（中位OS 25.8 vs 21.7个月）。DCVax-L负载肿瘤裂解物，在胶质瘤中5年生存率提升至13%。
溶瘤病毒：T-VEC（表达GM-CSF）在黑色素瘤中客观缓解率25.2%，中位OS 41.1个月。
病毒样颗粒（VLP）：VBI-1901靶向CMV抗原，在复发性胶质瘤中中位OS达12.9个月。
脂质体/介孔二氧化硅：增强抗原递送至淋巴结，激活DC和CTL。如dClip-LNP/siRNA纳米疫苗通过沉默TIM-3增强抗肿瘤免疫。
自组装纳米结构：CS-TEMPO-OVA纳米疫苗联合PD-1抑制剂抑制黑色素瘤转移。
图2 纳米疫苗作用机制
描述：纳米载体共递送抗原和佐剂至淋巴结，促进DC成熟及T细胞活化。
TLR激动剂：
TLR3激动剂（Poly-ICLC）诱导IFN-β和IL-12，增强抗原交叉呈递。
TLR4激动剂（MPL）激活NF-κB通路，促进Th1极化。
细胞因子：IL-12和GM-CSF增强T细胞增殖，但需平衡疗效与毒性（如IL-2引发毛细血管渗漏综合征）。
脂质纳米颗粒（LNP）：保护mRNA免受降解，如Moderna的mRNA-5671靶向KRAS突变。
可降解聚合物（PLGA）：控释抗原，延长免疫应答。
表2 佐剂分类及代表疫苗
联合疗法
化疗诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原。
案例：SurVaxM（靶向Survivin）联合替莫唑胺在胶质母细胞瘤中延长无进展生存期（PFS 11.4个月）。
放疗增强肿瘤抗原释放并改变TME。
案例：PSA靶向疫苗联合放疗在前列腺癌中显著提升抗原特异性T细胞数量。
疫苗逆转T细胞耗竭，ICI阻断PD-1/PD-L1通路。
案例：mRNA-4157联合Pembrolizumab在黑色素瘤中ORR达50%，降低复发风险44%。
疫苗增强CAR-T持久性与肿瘤浸润。
案例：CLDN6 mRNA疫苗联合CAR-T在实体瘤中实现33%客观缓解率。
图3 联合疗法机制示意图
描述：疫苗与化疗、放疗、ICI或CAR-T协同，通过多通路激活抗肿瘤免疫。
1.抗原筛选与个性化制备：新抗原预测需结合基因组学与免疫肽组学，成本高且周期长。
动物模型局限性：人源化小鼠难以完全模拟人类免疫系统，需开发类器官或芯片替代模型。
不良反应管理：
常见：注射部位反应、发热、疲劳。
严重：细胞因子释放综合征（CRS）、自身免疫性毒性。
耐药机制：肿瘤抗原丢失或MHC下调可导致免疫逃逸。
癌症疫苗通过多平台创新与联合策略展现出变革性潜力。未来方向包括：
精准新抗原筛选：结合AI优化预测算法，降低成本。
新型递送系统：开发靶向淋巴结或穿透血脑屏障的纳米载体。
克服免疫抑制：联合TME调控剂（如TGF-β抑制剂）或表观遗传药物。
临床转化加速：利用器官芯片替代部分动物试验，缩短研发周期。
随着mRNA技术和个性化医疗的突破，癌症疫苗有望成为“治愈性疗法”的重要组成部分，为实体瘤和血液肿瘤患者带来长期生存希望。
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