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ISCT MSC委员会关于美国FDA批准同种异体骨髓间充质基质细胞的声明
原创：干细胞基地 来源：干就有未来
2024年12月，美国食品药物管理局（FDA）批准了Mesoblast公司的Ryoncil (remestemcell-l-rkind) ——一种同种异体骨髓间充质基质细胞（MSC）疗法，用于治疗儿科急性类固醇难治性移植物抗宿主病（GVHD），这一获批最终结束了美国长期以来没有MSC药品上市的局面。此前，包括欧洲、日本、印度和韩国在内的多个国家已经批准了自体或同种异体MSC产品。
为此，国际细胞与基因治疗学会（ISCT）发表声明，庆祝FDA这一里程碑式的决定。ISCT MSC委员会主席Sowmya Viswanathan博士从患者的角度指出：“Ryoncil的批准满足了儿科患者一项迫切且未被满足的医疗需求。急性GVHD是一种高度痛苦的疾病，随着器官功能快速衰竭，患者生活质量会迅速恶化。这一批准为患者及其家庭提供了一种新的治疗选择，以应对这种严重的衰弱性疾病。” FDA获批第一款MSC药品上市后，ISCT MSC委员会就此事也在其官方杂志Cytotherapy上发表了郑重声明（原文链接.pdf），以下为声明的相关内容。
Le Blanc的开创性研究中，同种异体或人类白细胞抗原（HLA）半相合MSC输注在严重GVHD的儿科患者中取得了初步成功，这标志着利用MSC产品治疗GVHD的探索正式开始。随后，案例研究及研究者发起的欧洲非随机II期临床试验进一步证实了MSC在GVHD治疗中的潜力，并推动了研究界和产业界对MSC在GVHD临床应用的热情。
随着用于治疗严重GVHD的同种异体MSC产品逐渐走向产业化，研究人员也开始探索其在其他急慢性和自身免疫性疾病中的应用潜力，由此启动了多项临床试验。根据http://clinicaltrials.gov网站的数据，可以找到大约1700项相关临床试验。然而，将现成的、冷冻保存的、规模化生产的MSC研究产品商业化的过程远比最初设想的困难得多。例如，Osiris Therapeutics 公司（位于美国哥伦比亚市）研发的同种异体MSC研究产品Prochymal，在早期开发过程中遇到了诸多挑战。其针对严重GVHD的两项III期临床试验（NCT00562497和NCT00366145）均未能达到主要终点。此外，在其他临床试验中，MSC产品同样未能取得预期效果，包括用于治疗COVID-19诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、中风及心脏病。
在这些挑战中，Prochymal在加拿大和新西兰获得了有条件的市场许可，这为进一步监管批准铺平了道路。这些有条件批准是基于对GVHD患者亚群的分析结果，特别是在胃肠道GVHD患者和儿童患者中显示的疗效。来自儿童急性类固醇难治性GVHD的扩大可及性计划（EAP）的数据也为这一批准提供了关键支持。然而，尽管获得了有条件批准，该产品的临床使用范围有限，这可能与疗效尚未完全确立或市场需求不足等有关。最终，Osiris公司在2013年以5000万美元的价格将Prochymal的全球商业开发权出售给了澳大利亚墨尔本的Mesoblast公司，从而退出了该产品商业化进程。
Mesoblast公司更换了合同制造和开发组织（CDMO），以优化细胞生产工艺，并将产品重命名为Ryoncil。这一改进旨在提高产品的一致性和质量。2014年，Mesoblast作为申办者，与FDA召开会议，并达成了一项关键单臂临床试验研究方案的共识，该研究方案专注于儿科急性类固醇难治性GVHD治疗。在这一关键试验（GVHD001研究，NCT02336230）中，共纳入54名原发性GVHD患儿，试验结果先显示，第28天的总缓解率达到70.4%，显著超过预先设定的45%目标值。值得注意的是，45%的目标值是基于既往标准治疗的历史数据，该结果为后续新药申请（NDA）奠定了重要基础。
根据究结果、前期III期临床试验和EAP研究数据，Mesoblast公司于2020年初向FDA提交了生物制剂许可申请（BLA）。同年8月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以8:2的投票结果批准该申请。然而，FDA在审查时对单臂研究中疗效数据的可信度提出了质疑，并认为产品效价的相关指标不足以充分证明其临床疗效，因此向公司发出了完整回应函（Complete Response Letter，CRL），要求补充更多数据以支持审批。2023年，Mesoblast公司针对CRL的要求再次提交BLA，并补充了GVHD001队列的长期生存数据（例如延长随访的生存率和其他临床获益指标）。然而，FDA在审查后仍拒绝了申请，并要求公司在2024年重新提交第三次BLA申请。经过进一步修改和补充，Mesoblast公司提交的数据在2024年终于得到了FDA认可，最终Ryoncil于2024年12月获得BLA批准。尽管批准的详细内容和补充数据的具体细节尚未公开，但这一审批历程展示了申办方在面对挑战和高昂成本时的坚持。
尽管同种异体MSC产品在美国的审批长期以来因严格的监管要求而进展缓慢，但在其他国家的批准相对更为顺利。这很大程度上得益于这些国家在再生医疗领域的特殊法规支持。一些MSC产品在日本、韩国、印度和中国等国家取得了显著的临床和商业成功，涵盖多种适应证。
◆日本是最早实现MSC产品成功商业化的国家之一。2016年，日本JCR制药公司（日本石谷）的Temcell获得《药品和医疗器械法》（PMDA）的完全批准，用于治疗儿童和成人的严重GVHD。这一批准是基于两项小型单臂研究（分别有14名和25名患者）的数据，以及来自381例真实世界证据（RWE）的进一步支持。在真实世界研究中，将Temcell作为二线疗法治疗151例患者，第28天总缓解率为61%。值得注意的是，日本再生医疗相关法规允许基于有限的早期临床数据进行上市后条件性补充，这为该产品的快速上市提供了重要支持。
◆韩国则早在2010年批准了几款MSC产品，包括Hearticellgram-AMI（用于冠状动脉血管成形术后的急性心肌梗死再灌注）、Cupistem（用于治疗复杂克罗恩瘘）以及Cartistem（治疗退行性关节炎）。此外，一种自体骨髓来源的MSC产品lenzumestreel也于早期获得有条件批准，适用于肌萎缩侧索硬化症（ALS），目前正在进行III期临床试验以验证长期疗效。
◆印度在再生医疗领域的进展同样引人注目。2020年，印度药品监督管理局（DCGI）批准Stempeucel作为现成的、冷冻保存的骨髓来源MSC产品，用于治疗伯格病和外周动脉疾病引起的严重肢体缺血。随后在2023年，Stempeucel进一步被批准用于治疗膝关节骨关节炎，拓展了其适应证范围。
◆中国，在Ryoncil获FDA批准后，国家药品监督管理局（NMPA）于2025年1月2日，批准铂生卓越生物科技（北京）有限公司的 “艾米迈托赛” 干细胞疗法，这成为中国首个获批的干细胞药物，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病。这一批准为中国再生医疗领域的发展打开了新的局面，同时体现了中国在推动MSC产品应用方面的政策灵活性。
◆2018年，欧洲药品管理局（EMA）批准了武田制药有限公司（日本大阪）开发的Alofisel，这是首个获EMA批准的同种异体脂肪组织来源的间充质干细胞（MSC）产品，用于治疗成人克罗恩病的复杂肛瘘。该批准是基于关键性II期临床试验“ADMIRE CD I”的数据，这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入212例患者，评估了Alofisel对复杂肛瘘的疗效和安全性。结果显示，治疗组在第24周的综合缓解率（完全愈合和显著改善）为50%，显著高于安慰剂组的34%。这一批准是再生医疗领域的重要里程碑，标志着同种异体MSC产品在欧洲市场实现了临床与商业化应用。
Alofisel最初在2018年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，但批准附带条件，要求提供更多长期疗效数据以支持上市后评价。作为回应，武田制药向EMA的高级治疗委员会（CAT）提交了基于568名患者的关键性III期临床试验（NCT0327908）的数据。然而，这些数据未能满足CAT的进一步要求。在24周的联合缓解率评估中，III期试验显示MSC治疗组的缓解率为48.76%，与安慰剂组的46.34%相比没有显著统计学差异。这一结果与前期II期试验（ADMIRE CD I）数据形成明显对比，后者在212例患者中报告治疗组的缓解率为50%，显著高于安慰剂组的34%。III期试验结果的不一致性表明，MSC疗法在更大规模的患者群体中可能会受到诸多未控制变量的影响，从而限制其疗效的再现性。因此，在FDA批准Ryoncil的几天前，武田制药自愿撤回了Alofisel的上市申请，使全球已批准的同种异体MSC产品总数保持不变。
Alofisel的撤回揭示了MSC疗法在主要市场（如欧洲和美国）获得批准所面临的复杂挑战。数据的不一致性可能源于多个混杂因素，包括患者在疾病严重程度、伴随治疗和免疫状态上的异质性；治疗中心在给药技术和护理上的差异；供体来源和生产批次之间的变异性等。此外，MSC疗法的疗效通常依赖于特定的给药方案和治疗窗口，这增加了试验设计和数据解读的难度。因此，在其他临床试验或真实世界研究中持续和显著的疗效改善才是保证上市批准的核心要求。
尽管如此，Ryoncil的上市批准表明这些困难是可以克服的。Ryonci在l针对急性GVHD的开发中，采用了严格的患者选择标准和标准化的给药流程，显著降低了异质性和混杂因素的影响。此外，Ryoncil的试验数据（包括长期随访）成功证明了其疗效和安全性的稳定性，这与Alofisel的情况形成鲜明对比。Ryoncil的成功为MSC疗法在主要市场的监管路径提供了重要参考，也进一步推动了这一领域的全球发展。
未来的MSC产品（‘MSC 2.0’）将包括改良型MSC或其衍生技术，如MSC细胞外囊泡（EVs）。这些创新技术有望解决剂量不确定性、递送效率低下及供体和批次间异质性等问题。作为MSC分泌物，EVs具备免疫调节和组织修复功能，同时避免了活细胞疗法的复杂性，如移植排斥和生物活性维持，因而被视为一种潜力巨大的替代方案。
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