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TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗肺癌的进展
以下文章来源于Of Studies，作者Of studies
今天学习TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗肺癌。肺癌是世界上最普遍的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。
尽管免疫检查点阻断已经彻底改变了晚期肺癌的治疗，但许多患者仍然没有很好的反应，这往往是由于缺乏功能性T细胞浸润。使用扩增免疫细胞的过继细胞疗法（ACT）已成为一种重要的治疗方式。
TIL治疗是ACT的一种形式，涉及给药来自手术切除的癌症组织的扩增和活化的自体T细胞并重新输注到患者体内，对肺癌具有很大的治疗潜力。
1、TIL研发企业及进度
今年2月份细胞治疗再添历史性突破，FDA加速批准首款TIL疗法Lifileucel上市（前面学习了相关黑色素瘤临床疗效），成为全球首个针对实体瘤的个性化T细胞疗法，吹响了细胞疗法攻克实体瘤的号角。数家企业布局TIL疗法，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、君赛生物、百吉生物、西比曼生物等，国内将近20家，多家公司向CDE提交了TIL细胞新药IND申报。
2、TILs发展关键点
1979年，Rosenberg等发现当肿瘤组织细胞在TCGF（IL-2）环境中培养时，其中的淋巴细胞会在增殖的同时杀死癌细胞；
1982年，Rosenberg等首次发现：TILs可以抑制患者体内恶性黑色素瘤的转移；
1986年，体外研究表明，手术切除的恶性黑色素瘤中的人源TILs含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞；
2011年，Rosenberg团队在国际期刊《Clinical cancer research》上发表一项2期临床研究数据：TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为56%，CR高达24%；
2019年，Iovance Biotherapeutics公司TILs疗法产品在治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤中取得显著临床疗效；FDA授予LN-145突破性疗法认定；
2024年，Lifileucel获批准用于治疗PD-1抗体或BRAF抑制剂治疗失败的不可切除/晚期黑色素瘤。
3、 TIL的制备与回输
TIL细胞疗法流程：
1）通过组织切除、穿刺活检方式取得肿瘤组织；
2）肿瘤组织碎片化；
3）分离的TIL细胞用患者自身瘤细胞与其共培养；
4）筛选出对瘤细胞有反应的TIL细胞；
5）经IL-2等细胞因子激活，扩大培养得到一定细胞数量质量检测合格的TIL细胞；
6）高剂量IL-2和预处理化疗后回输TIL。IL-2与TIL联合治疗，可改善TIL生长和活性，从而提高临床反应率。在临床研究中，同时给予全身IL-2治疗，可促进转移性黑色素瘤肿瘤完全和持久的肿瘤消退。
4、肿瘤反应性TIL的鉴定方法及其在个体化免疫治疗中的应用
培养肿瘤样本以产生TILs，并构建肿瘤类器官或从新鲜解剖的肿瘤衍生的PDX模型。通常，肿瘤（T）和正常（N）样本会进行全外显子测序（WES）和RNA-seq以及/或免疫肽组分析，以识别肿瘤特异性非同义突变。
肿瘤反应性TILs被体外大量扩增并重新输回患者体内。或者，可以将赋予肿瘤抗原识别能力的TCRs通过逆转录病毒转导到自体外周血单个核细胞（PBMCs）中，然后将这些细胞扩增并重新输回患者体内。这两种方法都需要预先用淋巴细胞耗竭化疗预处理患者，以促进转移的淋巴细胞的植入，随后通过静脉注射IL-2来刺激它们的存活和增殖。
5、TIL治疗肺癌的临床试验
FDA对lifileucel的加速批准标志着黑色素瘤患者治疗的巨大进步。然而，对于肺癌患者来说，接受这种治疗的机会仍然局限于临床试验。
上表概述了TIL治疗肺癌的临床试验细节（更新至2024年7月），主要用于治疗非小细胞肺癌。
TIL的临床试验
小结
近年来的临床试验数据表明，TIL治疗晚期非小细胞肺癌有相当大的疗效，在以前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中也有疗效。
因此，TIL治疗为肺癌治疗策略提供了有意义的补充，并有望推进肺癌过继细胞治疗领域。肿瘤识别T细胞选择策略和细胞工程的进步为进一步优化实体瘤患者的TIL治疗提供了有希望和快速发展的可能性。然而，制造过程的复杂性增加可能会延长生产时间，增加疾病进展或患者在治疗开始前退出的风险。
因此，未来的研究需要仔细评估患者结果和成本效益之间的平衡。尽管如此，我们相信随着对肿瘤微环境认识的加深和先进技术的发展，将有更多的机会扩大治疗窗口，释放TIL治疗肺癌的真正潜力。
Nevertheless, we believe that with a deepened understanding of the TME as well as advanced technology development, there will be more opportunities to expand the therapeutic window and unlock the true potential of TIL therapy for lung cancer treatment.
参考文献：
Hu W, Bian Y, Ji H. TIL Therapy in Lung Cancer: Current Progress and Perspectives. Adv Sci (Weinh). 2024;11(46):e2409356. doi:10.1002/advs.202409356
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