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首个基于iPSC疗法将3期！近百亿市场叠加2-3天治疗周期
原创：浔 来源：医麦客
近日，致力于开发基于iPSC的女性健康疗法的生物技术公司Gameto宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其候选产品Fertilo的IND申请，将在美国启动首个基于iPSC疗法的Ⅲ期临床试验。
Fertilo是基于Gameto的卵巢支持细胞（OSC）技术，旨在利用iPSC衍生细胞在体外使卵子成熟，以颠覆价值数十亿美元的体外受精（IVF）行业。传统方法往往依赖10至14天的大剂量激素刺激来促使卵子成熟，这些激素的副作用可能包括腹胀、恶心、呕吐、情绪波动，以及更罕见的、具有潜在危险的卵巢肿胀和扭转。
而Fertilo使用经过工程改造的年轻卵巢支持细胞，在培养皿中重现自然的卵子成熟过程，这一过程减少了传统体IVF所需80%的激素注射量，并将治疗周期缩短至仅2至3天，为患者提供了更舒适、侵入性更小的体验，也显著降低了卵巢过度刺激综合征等风险，并减轻了大剂量激素治疗带来的副作用。
▲ 基于Fertilo技术诞生的婴儿
（图片来源：网络）
值得一提的是，在2024年12月，秘鲁利马的Santa Isabel诊所使用Fertilo技术成功实现全球首例活产婴儿，研究人员通过将未成熟卵子与Fertilo专有的卵巢支持细胞共培养，在实验室中重现了自然卵子成熟过程，这一进展标志着医疗辅助生殖新时代的开始，有望克服传统体外受精的主要障碍。
▲ Fertilo技术
（图片来源：官网）
Gameto的首席执行官兼联合创始人Dina Radenkovic博士提到“FDA批准Fertilo进入Ⅲ期临床试验是Gameto的重要里程碑，也是iPSC技术领域的标志性时刻”。目前，该公司正在秘鲁、日本、澳大利亚、墨西哥和巴拉圭等多地尝试扩大这一候选产品的可用性。
体外受精（IVF）的监管规定在不同国家差异很大，包括澳大利亚、日本以及拉丁美洲的一些国家，监管机构告知Gameto，Fertilo将被归类为生殖组织或器械，并且在商业化之前不需要进行全面的临床研究。而FDA告知Gameto，Fertilo被视为一种生物制品，所有方面都必须达到体内细胞疗法的标准，而欧洲监管机构尚未给出回复。
iPSC在生殖领域的突破及挑战
这一事件在生殖医学及iPSC赛道均具有重大意义，提升了iPSC技术的可信度与关注度，而Fertilo也为iPSC技术开拓了一个潜力巨大的细分市场——生殖健康领域。而iPSC技术在这一领域中的应用方向也非常多样，还包括构建卵巢类器官、诱导出生殖细胞等。
一篇题为“Directed differentiation of human iPSCs to functional ovarian granulosa-like cells via transcription factor overexpression”的文章报道了科学家们利用iPSC创造了一种活的、完全人类的卵巢类器官，可以支持卵细胞成熟、发育卵泡并分泌性激素。在卵泡形成以及支持卵子发生的过程中，颗粒细胞发挥着至关重要的作用。而尽管科学家已能够借助人类诱导多能干细胞（hiPSC）培育出人类原始生殖细胞样细胞（hPGCLC），然而，生成颗粒细胞的有效方法却始终未被攻克。
此次研究聚焦于颗粒细胞，深入探究了多种与颗粒相关的转录因子的调控机制，最终确定了NR5A1和RUNX1或RUNX2的过表达能够催生颗粒样细胞。这些颗粒样细胞的转录组与人类胎儿卵巢细胞极为相似，同时还能展现出卵巢的关键表型，比如卵泡形成以及类固醇生成。尤为关键的是，研究人员发现，将由人iPSC诱导产生的颗粒样细胞，与同样源于人iPSC的人原始生殖细胞样细胞（hPGCLC）进行组合，能够成功构建出卵巢类器官，为卵子发育提供支持，这一培养流程仅需5天时间，相较于传统的构建方法约缩短了25天。
不仅如此，针对人类生殖细胞因寿命有限而难以进一步发育为卵细胞的难题，卵巢类器官也提供了有效的解决方案。类卵巢细胞在大约16天时，便开始形成由颗粒样细胞构成的空卵泡样结构，即便此时并无卵细胞存在。到了第70天，类卵巢内部已形成众多大小各异的卵泡，部分卵泡甚至已发展出多层结构，呈现出成熟卵泡的特征，为卵子的发育提供支撑。
根据生殖细胞诱导领域的研究成果表明，利用自体iPSC诱导产生的生殖细胞，与辅助生殖技术（ART）相结合的新形式，有潜力应用于那些没有活性配子的患者。要是男性患者的iPSC能够被诱导成为可育的精子，那么就有可能运用生成的精子开展卵胞浆内单精子注射（ICSI）或者体外受精（IVF）。就算诱导过程没有产生成熟精子，通过将精原干细胞（SSCs）移植到患者的睾丸中，也有希望恢复其体内的精子发生。类似方法也可用于从诱导多能干细胞（iPSCs）诱导出可育的卵母细胞。
基于这些技术，从理论上而言，不育夫妇是能够利用自身的血液、皮肤或者其他类型的体细胞产生后代的，不过，目前将iPSC诱导成精子或卵子的过程面临诸多严峻挑战。在诱导精子方面，如何精准模拟体内复杂的生殖微环境，确保 iPSC 能按既定步骤稳定分化为具有完整功能、形态正常且染色体无异常的精子，仍是一道难题。
当前实验室诱导出的精子样细胞，在基因表达调控、减数分裂进程等关键环节，与自然生成的精子存在显著差异，这极大影响了其受精能力和后续胚胎发育的潜力。而在诱导卵子的过程中，困难同样棘手。卵母细胞的发育不仅需要特定的细胞因子和信号通路精确协同，还对细胞的线粒体功能、胞质成熟度有着极高要求。现有的诱导方案往往难以实现对这些要素的精准把控，导致诱导出的卵母细胞质量参差不齐，难以支持胚胎的正常着床与发育。
总结
整体而言，iPSC技术的发展也意味着多应用领域的进步，除了当下比较火热的肿瘤方向，未来随着技术的进步还可以为生殖医学、发育生物学等相关领域带来革命性的变革，推动人类对生命奥秘的认知迈向新的高度。
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