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KRAS肿瘤靶点研究解决方案
RAS蛋白存在于所有哺乳动物细胞中，作为信号转导器调控细胞生长、增殖、分化和存活等通路，目前已鉴定出超过150种人类RAS蛋白。RAS原癌基因家族 (KRAS/NRAS/HRAS ) 突变与超过30%的人类癌症相关。其中KRAS基因突变尤为关键，占所有RAS突变的85%，已在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种癌症中被发现。
01KRAS的分子开关机制与信号传导功能
KRAS是一种GTP酶，可催化三磷酸鸟苷 (GTP ) 水解为二磷酸鸟苷(GDP)。KRAS与GDP结合时为失活状态 (OFF-State)，与GTP结合时切换为激活状态 (ON-State)。激活后的KRAS能够结合并激活效应蛋白，如RAF激酶、PI3K和RalGDS，进而激活下游信号通路，如MAPK、PI3K和Ral-GEFs通路，调节细胞分化、生长、趋化和凋亡。
KRAS蛋白的活性和非活性转换
KRAS失活/激活转换受两类因子调控：(1) 鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）蛋白催化GTP结合促激活，如SOS；(2) GTP酶激活蛋白（GAP）促GTP水解为GDP，从而抑制KRAS活性
02KRAS常见突变位点及其癌种分布
KRAS基因突变通常发生在密码子12、13和61位点，突变导致KRAS丧失GTP水解酶活性，从而持续激活下游信号通路, 促使细胞增殖失控而癌变。不同癌种的KRAS突变亚型分布差异显著——非小细胞肺癌中G12C最常见 (约40% )，结直肠癌中多为G12D (约30% ) 和G12V (约20% )。
KRAS与信号转导通路的调控
KRAS蛋白表面光滑缺乏传统小分子结合口袋，在长达四十年间被认为是“不可成药”靶点。2013年Shokat团队发现KRAS-G12C突变引入了共价结合位点，为药物设计提供了关键结构基础。随后，KRAS靶向策略逐步发展出以OFF-state抑制剂为代表的早期方案，并拓展至ON-State抑制剂、泛RAS抑制剂及分子胶降解剂等多元方向。
抑制KRAS活性的药物研发类型
03KRAS靶向药策略
当前，KRAS靶向药物的主要研发路径包括非活性 (OFF-State ) 抑制剂、活性 (ON-State ) 抑制剂、ON/OFF双态抑制剂和PROTAC降解剂，几类靶向药的作用机制不同，在药物发现过程中的筛选和验证指标具有差异。
OFF-STATE抑制剂：靶向与GDP结合的非活性KRAS，将蛋白锁定在非活性构象中。该类抑制剂的活性通过检测其对 KRAS‑SOS1 蛋白‑蛋白相互作用（PPI）的阻断程度来评估。
ON-STATE抑制剂：靶向GTP结合的活性KRAS。以分子胶RMC‑6236为例，其通过诱导 KRAS与亲环蛋白A形成三元复合物，在空间上阻碍KRAS与下游效应蛋白的结合，其药效通常反映为 KRAS‑GTP结合水平的下降。
ON/OFF双态抑制剂：如BBO-8520，同时覆盖活性/非活性的两种KRAS构象，提供更持久的靶点覆盖。
PROTAC降解剂：通过招募E3泛素连接酶，为KRAS标记泛素，经蛋白酶体途径降解。通过检测细胞裂解液中总KRAS蛋白水平的降低（DC₅₀）来衡量降解效力。
04KRAS靶点药解决方案
KRAS研究中，传统方法如放射性GTP交换实验、Western Blot、ELISA等普遍操作繁琐、通量低、灵敏度不足，且需自行制备蛋白和优化体系。
HTRF和AlphaLISA
瑞孚迪 (Revvity) 的HTRF和AlphaLISA检测平台有效克服了上述局限：均相免洗的“加样-孵育-读板”流程极大简化操作，适配高通量筛选；HTRF利用镧系元素的长荧光寿命消除背景干扰，AlphaLISA基于微珠化学放大实现皮摩尔级灵敏度，信噪比远高于传统技术。
瑞孚迪KRAS靶点药物早期研发检测产品推荐：
(一 ) 生化水平结合活性检测
适用场景：非活性抑制剂结合检测 (如检测SOS1 PPI阻断) ，活性抑制剂结合检测 (如测GTP结合阻断) ， PROTAC二元/三元复合物验证。
(二) 蛋白降解及磷酸化检测
适用场景：非活性抑制剂、活性抑制剂下游信号通路验证，PROTAC靶蛋白降解动力学检测。
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此外，瑞孚迪VICTOR Nivo酶标仪完美适配Alpha及HTRF检测生态，满足高通量的筛选和验证需求，内置Alpha/HTRF模块专用激光，高信噪比，精准捕获微弱信号。
数据展示：
KRAS(G12C)-GTP竞争性结合
KRAS(G12C)-SOS1竞争性结合
蛋白降解动力学
瑞孚迪结合HTRF及AlphaLISA技术平台，提供全面的KRAS靶点药物发现解决方案，覆盖野生型及KRAS突变体，支持GTP竞争物筛选、PPI抑制剂筛选和PROTAC降解剂评估等多种实验需求，助力科研人员高效推进项目。
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