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Seagen 发表「 新组合拳 」：ADC + 小分子抑制剂
近日，ADC （抗体偶联药物）鼻祖 Seagen 发表题为“HER2-Selective and Reversible Tyrosine Kinase Inhibitor Tucatinib Potentiates the Activity of T-DM1 in Preclinical Models of HER2-positive Breast Cancer”（中译：HER2选择性可逆酪氨酸激酶抑制剂Tucatinib可增强T-DM1在HER2阳性乳腺癌临床前模型中的活性！）文章。
研究背景
从首次确定HER2作为一个致癌受体酪氨酸激酶和HER2阳性疾病的重要驱动因子以来，HER2过表达已证明与多种癌症相关，包括肠、胃、肺、卵巢和唾液腺组织，以及15%到20%的乳腺癌。在过去HER2阳性乳腺癌的预后较其他亚型更差，但HER2靶向治疗彻底扭转局面。对于HER2阳性乳腺癌患者的治疗仍在不断发展，目前的治疗策略包括HER2靶向单抗、抗体偶联药物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。然而，患者经常在治疗中产生抗药性且疾病持续发展。
此外，HER2阳性癌症易发脑转移病变，而在这一领域缺乏有效治疗方法，因此对这些患者的寿命和生活质量产生了负面影响。这些未满足的医疗需求强调了需要新的治疗模式，以对抗抗药性、耐受性好，且有效对抗脑转移病变。
HER2作为受体酪氨酸激酶ErbB家族成员，具有多个结构域，包括细胞外结构域和细胞内激酶结构域，两者都可以成为治疗干预的靶点。尽管HER2没有已知的配体，但HER2的同源二聚和异源二聚与其他ErbB家族受体增强了其激酶活性，导致启动多条信号级联，促进细胞增殖并抑制凋亡，包括MAPK和PI3K-AKT信号通路。HER2过表达导致更高的二聚化倾向，从而导致信号通路的持续激活和细胞增殖失调。
近来，采用两种具有互补作用机制的不同HER2靶向药物的联合治疗方法显示出增强的抗肿瘤活性。双重HER2抑制已被证明在HER2阳性乳腺癌患者中，相较于单一HER2抑制，可改善病理反应或临床结果。例如，抗HER2单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）与图卡替尼（Tucatinib）联合应用。Tucatinib是一种高度选择作用于HER2激酶结构域的有效、可逆的口服酪氨酸激酶抑制剂，在临床前研究中显示出，相较于每种单药治疗，对HER2介导的信号传导和细胞增殖的更有效抑制。在临床实践中，Tucatinib、Trastuzumab和卡培他滨（Capecitabine）的联合应用已被证明在转移性乳腺癌患者中，包括患有活跃脑转移病变的患者，明显改善了治疗结果。 鉴于这些临床发现，包括Tucatinib的其他治疗组合正在进行临床评估。其中有前景的组合之一是Tucatinib与T-DM1。T-DM1是一种抗体偶联药物（ADC），由Trastuzumab通过稳定的连接子与DM1（一种细胞毒微管抑制剂）结合而成。作为ADC药物，T-DM1的活性依赖于其与HER2的细胞外结构域结合后的内吞和运输到溶酶体。在溶酶体内，ADC的蛋白水解降解释放其细胞毒负荷，导致细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。 在本研究中，研究人员探索Tucatinib与T-DM1在乳腺癌临床前模型中的抗肿瘤活性，包括对T-DM1耐药的患者来源的异种移植模型（PDX）。另外，研究人员还展示了Tucatinib在颅内肿瘤模型中的抗肿瘤活性，探讨了这种治疗在常常难以治疗的转移病变中的潜力。通过对HER2表达的癌细胞系联合治疗进行研究，阐明了Tucatinib如何改善T-DM1的细胞毒性新机制。从而证明，通过增加细胞表面不活跃HER2的水平，Tucatinib促使ADC的传递增加，从而实现更强的抗肿瘤细胞毒性。 小编总结「 新组合拳 」1 + 1＞2 图卡替尼（Tucatinib）是一种口服小分子 HER2 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与曲妥珠单抗（Trastuzumab）和卡培他滨（Capecitabine）联合使用，可显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存率，包括脑转移患者。Tucatinib在2020年已被美国FDA获批。 赫赛莱（T-DM1）是一种ADC药物，由抗HER2靶向药物Trastuzumab与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成。 在Tucatinib和T-DM1的「 新组合拳 」应用中，二者显示出增强且协同作用的细胞毒性反应。Tucatinib通过抑制HER2泛素化，在细胞表面介导非活性HER2分子增加，导致T-DM1的内吞和降解增加。 在HER2蛋白质表达和泛素免疫沉淀实验中，来自Seagen的研究人员利用全自动毛细管Digital Western（也称Simple Western）探究药物作用机制，证明Tucatinib通过减少受体的泛素化介导HER2表达增加。 全自动毛细管Digital Western技术优势 作为创新性毛细管电泳免疫学技术，全自动毛细管Digital Western（也称Simple Western）将Western Blot技术和ELISA技术合二为一，具备传统WB蛋白质可视化定性优势，同时具备ELISA免疫学实验精准定量能力，其灵敏度和精密度符合高标准生物分析要求，可利用微量样本实现内源性蛋白质精准定量。 01 自动化 + 标准化 = 重复性好 规避传统Western Blot和SDS-PAGE劳动密集型操作引入的人为误差 02 高通量 & 高效 无人值守，3小时即可获取25个实验样品数据 03 省样品 仅需3μL样本即可实现多重蛋白质表达检测 04 定量准确 可精准定量，覆盖从体外细胞水平到体内组织水平实验，建立药物与蛋白质表达水平的量效关系和时效关系曲线 「ADC药物玩家」有奖调研 B站月卡/星巴克50元代金券/肯德基30元代金劵 中奖率：100% 有奖调研活动规则： 1. 为激励与回馈广大科研工作者，我们鼓励来自高校/医院/企业的研发实验人员/科研工作者参加本次活动； 2. 本次有奖调研仅针对ADC药物玩家； 3. 同行、经销商及内部员工中奖无效； 4. 请确保信息真实且邮箱填写正确。礼券将通过邮箱进行发放； 5. 有奖调研活动自该篇推文上线之日起，2周内有效，中奖礼券将在活动结束后，通过邮箱在10个工作日内发放； 6. 每名中奖幸运儿在6个月内仅有一次中奖机会； 7. ProteinSimple, a Bio-Techne brand对本次活动拥有最终解释权。
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