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ADC 药物可比性评估
“抗体药物的酸碱变异体、翻译后修饰可因生产工艺微小改变可能导致质量属性显著变化，加之ADC药物不同的偶联工艺，使其质量属性更为复杂。” --《生物技术药物研究开发和质量控制》 “生物技术产品/生物制品的生产商经常会在研发期间和上市后变更产品的生产工艺。变更的理由包括改进生产工艺、增加规模、提高产品的稳定性以及遵从法规要求的改变。当生产工艺变更时，生产商一般通过产品有关质量特性的评估来证明该改进没有对药品的安全性和有效性产生不良影响。” --ICH Q5E指导原则
AMBRX Inc.是美国一家处于临床阶段的生物制药公司。ARX788是其所拥有的一款靶向HER2受体的抗体偶联药物（ADC），目前处于临床二期阶段，广泛用于乳腺癌、胃癌/胃食管交界部癌症和其他实体肿瘤临床试验。美国食品药物监督管理局（FDA）已为ARX788在HER2阳性转移性乳腺癌中获得快速通道认定，并为ARX788在胃癌中获得孤儿药物认定。ARX788含有两个具细胞毒性小分子药物AS269，经特定位点与曲妥珠单抗结合。ARX788的设计旨在通过优化药物的数量、位置以及将药物与抗体结合的化学键来最大化发挥其抗肿瘤活性。AS269是一种微管蛋白抑制剂，能够在进入细胞时通过与结合的靶向抗体形成高度稳定的共价键，因此仅在细胞内杀死肿瘤细胞，从而规避对健康组织的非特异性影响。
2023年，AMBRX Inc.发表题为“Analytical comparability to evaluate impact of manufacturing changes of ARX788, an AntiHER2 ADC in late-stage clinical development”文章。根据ICH Q5E指导原则，对ARX788的原液DS（Drug Substance）和成品DP（Drug Product）的前后工艺过程进行全面可比性评估，包括批放行实验、理化和生物物理特性表征、生物学特性和强制降解实验。所有结果证实，前后工艺制造过程中ARX788 DS和DP之间存在高度相似性，表明生产制造变化没有影响产品质量。 ARX788 原液和成品生产变更有哪些？
本研究质量控制方法 色谱 • SEC-HPLC • CEX-HPLC • HIC-HPLC • RP-UPLC：肽图分析 • HILIC UPLC：N-糖分析 • SEC-MALS：分子量和蛋白聚集 • XBridge Shield RP18：游离药物相关杂质 免疫学检测 • Fc受体结合和FcRn结合实验 • Her2结合ELISA实验 质谱 • 完整分子量测定 细胞存活检测 • ADCC 效应功能 • HCC1954细胞毒性实验 电荷异质性分析 • icIEF（ProteinSimple） 大小异质性分析 • CE-SDS 二级结构 • 远紫外圆二色谱 • 近紫外圆二色谱 热稳定性 • DSC 蛋白质聚集 • SV-AUC Maurice 全自动蛋白质表征系统 ADC 药物电荷异质性和大小异质性表征 金标准 电荷异质性表征 • UV280紫外吸收通道：经典icIEF等电聚焦电泳检测通道 • 独有自发荧光（NIF：Native Fluorescence）通道：提高检测灵敏度，降低背景干扰 • 双通道同时检测，并可配置458nm荧光滤光片，适用于ADC和AAV应用 大小异质性和纯度分析 • Turbo CE-SDS 快速分离毛细管卡盒：还原型样本仅需5min，全面加速 • CE-SDS PLUS毛细管卡盒：更卓越分辨率 即插即用毛细管卡盒 • 不同应用一键切换 软件简洁友好 • 符合FDA CFR 21 Part 11要求 • 支持Empower反控 • 支持Chromeleon反控 扫描下方二维码，免费获取下列 Maurice在ADC药物中应用文献 1. AMBRX Yu, Wayne et al. “Analytical comparability to evaluate impact of manufacturing changes of ARX788, an Anti-HER2 ADC in late-stage clinical development.” PloS one vol. 18,7 e0284198. 10 Jul. 2023 2. GSK Ebrahimi, Sasha B et al. “Studying Intermolecular Interactions in an Antibody-Drug Conjugate Through Chemical Screening and Computational Modeling.” Journal of pharmaceutical sciences vol. 112,10 (2023) 3. Seagen Petoskey, Frankie et al. “Overcoming Challenges of Implementing Closed System Transfer Device Clinical In-Use Compatibility Testing for Drug Development of Antibody Drug Conjugates.” Journal of pharmaceutical sciences vol. 109,1 (2020) 4. AbbVie Janaratne, Thamara et al. “Hydrophobic interaction chromatography (HIC) method development and characterization of resolved drug-load variants in site-specifically conjugated pyrrolobenzodiazepine dimer-based antibody drug conjugates (PBD-ADCs).” Journal of pharmaceutical and biomedical analysis vol. 179 (2020) 5. Genentech Adem, Yilma T et al. “Auristatin antibody drug conjugate physical instability and the role of drug payload.” Bioconjugate chemistry vol. 25,4 (2014) 参考文献： 1. 《生物技术药物研究开发和质量控制》（第三版），王军志主编，第十六章第四节：抗体偶联药物 2. Yu, Wayne et al. “Analytical comparability to evaluate impact of manufacturing changes of ARX788, an Anti-HER2 ADC in late-stage clinical development.” PloS one vol. 18,7 e0284198. 10 Jul. 2023, doi:10.1371/journal.pone.0284198
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