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汇总|已获批上市的38款基因治疗药物——体外基因疗法

2022-06-17

基因是控制性状的基本遗传单位,除某些病毒的基因由RNA构成以外,多数生物的基因由DNA构成。有机体的大多数疾病是由基因与环境相互作用而引发的,通过基因疗法可以从本质上治愈或缓解多种疾病,基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命,广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物(例如基于病毒载体的体内基因治疗药物、体外基因治疗药物、裸质粒药物等)与RNA药物(例如反义寡核苷酸药物、siRNA药物和mRNA基因治疗等);狭义的基因治疗药物主要包括包括质粒DNA药物、基于病毒载体的基因治疗药物、基于细菌载体的基因治疗药物、基因编辑系统和体外基因修饰的细胞治疗药物等。

经过多年的曲折发展,基因治疗药物临床试验取得了鼓舞人心的成效,(不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内)目前已有三十多款基因治疗药物获批上市,随着越来越多的基因治疗产品的上市,以及基因治疗技术的快速发展,基因治疗即将迎来高速发展期。

基因治疗的分类(图片来源:生物经纬)

本文列举了(不包括DNA疫苗和mRNA疫苗在内)已获批上市的38款基因疗法。


体外基因疗法

(1)Strimvelis

公司:由葛兰素史克(GSK)公司研发。

上市时间:2016年5月被欧盟批准上市。

适应症:用于重症联合免疫缺陷症(简称SCID)治疗。

备注:该疗法大致流程是首先获得患者自身的造血干细胞,在体外进行扩增培养,之后利用逆转录病毒将功能性ADA(腺苷脱氨酶)基因拷贝导入其造血干细胞,最后将修饰后的造血干细胞回输到本人体内。临床结果显示,Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。


(2)Zalmoxis

公司:由意大利MolMed公司生产。

上市时间:2016年获欧盟有条件上市许可。

适应症:用于造血干细胞移植后患者免疫系统的辅助治疗。

备注:Zalmoxis是一款经逆转录病毒载体改造的同种异体T细胞自杀基因免疫疗法,该方法使用逆转录病毒载体对同种异体来源的T细胞进行基因改造,使基因修饰后的T细胞表达1NGFR和HSV-TK Mut2自杀基因,使得人们可以随时使用更昔洛韦(ganciclovir)药物杀死引起不良免疫反应的T细胞,防止可能出现的GVHD进一步恶化,为半相合HSCT患者术后免疫功能重建保驾护航。


(3)Invossa-K

公司:由TissueGene(KolonTissueGene)公司研发。

上市时间:2017年7月在韩国获得批准上市。

适应症:用于治疗退行性膝关节炎。

备注:Invossa-K是一种涉及人软骨细胞的同种异体细胞基因疗法,同种异体细胞经体外基因修饰,修饰后的细胞经关节内注射给药后可表达分泌转化生长因子β1(TGF-β1),进而改善骨关节炎症状。临床结果显示,Invossa-K能够显著改善膝关节炎。于2019年被韩国药监部门取消许可证,因为该制造商错误地标记了所使用的成分。


(4)Zynteglo

公司:由美国蓝鸟生物(bluebird bio)公司研发。

上市时间:2019年获欧盟批准上市。

适应症:用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。

备注:Zynteglo是一款慢病毒体外基因疗法,该疗法通过慢病毒载体,把正常的β-珠蛋白基因(βA-T87Q-珠蛋白基因)的功能性拷贝导入到从患者体内取出的造血干细胞中,再将这些基因修饰的自体造血干细胞回输到患者体内,一旦患者拥有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因,他们就有可能产生正常的HbAT87Q蛋白,即可有效降低或消除输血需求。这是一种一次性疗法,旨在取代终身输血和终生药物,适用于12岁及以上的患者。


(5)Skysona

公司:由美国蓝鸟生物(bluebird bio)公司研发。

上市时间:2021年7月获欧盟批准上市。

适应症:用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)。

备注:Skysona基因疗法是唯一一个获批用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的一次性基因疗法。Skysona(elivaldogene autotemcel,Lenti-D)是一种造血干细胞慢病毒体外基因疗法Lenti-D。疗法大致流程为:从患者体内取出自体造血干细胞,体外经搭载人ABCD1基因的慢病毒转导修饰后,回输给患者。用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、CALD患者。


(6)Kymriah

公司:由诺华(Novartis)研发。

上市时间:2017年8月获FDA批准上市。

适应症:治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和复发、难治性DLBCL。

备注:Kymriah是一款慢病毒体外基因治疗药物,是全球首款获批上市的CAR-T疗法,靶向CD19,采用了4-1BB的共刺激因子。在美国定价为47.5万美元,在日本定价为31.3万美元。


(7)Yescarta

公司:由吉利德(GILD)公司旗下Kite Pharma开发。

上市时间:2017年10月获FDA批准上市。

适应症:用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

备注:Yescarta是一款逆转录病毒体外基因疗法,是全球第二款获批上市的CAR-T疗法,靶向CD19,采用了CD28的共刺激因子。在美国定价为37.3万美元。


(8)Tecartus

公司:由吉利德(GILD)公司开发。

上市时间:2020年7月份获FDA批准上市。

适应症:用于复发或难治性套细胞淋巴瘤。

备注:Tecartus是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法,是全球第三款获批上市的CAR-T疗法。


(9)Breyanzi

公司:由百时美施贵宝(BMS)开发。

上市时间:2021年2月获FDA批准上市。

适应症:复发或难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)。

备注:Breyanzi是一款基于慢病毒的体外基因疗法,是全球第四款获批上市的CAR-T疗法,靶向CD19。Breyanzi的获批是百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域的一个里程碑,该药物是百时美施贵宝在2019年以740亿美元收购Celgene时获得的。


(10)Abecma

公司:由百时美施贵宝(BMS)和蓝鸟生物(bluebird bio)共同开发。

上市时间:2021年3月由FDA批准上市。

适应症:复发或难治性多发性骨髓瘤。

备注:Abecma是一款基于慢病毒的体外基因疗法,是全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法,是FDA批准的第五款CAR-T疗法。其药物原理是体外通过慢病毒介导的基因修饰在患者自体T细胞上表达嵌合BCMA的受体,输注该细胞基因药物前,患者先接受环磷酰胺和氟达拉滨两种化合物预处理,以清除患者体内未基因修饰的T细胞,随后回输修饰后的T细胞,修饰后的T细胞在患者体内寻找并杀死表达BCMA的癌细胞。


(11)Libmeldy

公司:由Orchard Therapeutics公司开发。

上市时间:2020年12月份获欧盟批准上市。

适应症:用于治疗异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy,MLD)。

备注:Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。临床数据显示,单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程,未接受治疗的同年龄段患者则出现严重的运动和认知障碍。


(12)倍诺达

公司:由药明巨诺公司开发。

上市时间:2021年9月获NMPA正式批复。

适应症:治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。

备注:倍诺达是一款抗CD19的CAR-T基因疗法,也是药明巨诺公司的核心产品,是中国第二款获批的CAR-T产品,除了复发/难治性大B细胞淋巴瘤,药明巨诺公司还计划开发瑞基奥仑赛注射液用于治疗多种其它适应症,包括滤泡淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及急性淋巴细胞白血病(ALL)等。


(13)CARVYKTI

公司:传奇生物首款获批上市的产品。

上市时间:2022年2月获FDA批准上市。

适应症:治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。

备注:CARVYKTI(西达基奥仑赛,ciltacabtagene autoleucel,简称Cilta-cel)是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)单域抗体的CAR-T细胞免疫基因疗法,数据显示,CARVYKTI在既往接受过四种或者以上治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。

文章来源:细胞与基因治疗领域


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