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溶瘤病毒行业深度研究报告(上)

2022-12-06

一、溶瘤病毒疗法行业概况


1.1

定义

溶瘤病毒( oncolytic virus OVs),“溶瘤”即将肿瘤“溶解”(也就是杀死),它是一类新的治疗药物,通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。溶瘤病毒治疗癌症的基本思路是:将天然或经过基因重组的病毒,选择性地感染癌细胞,通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞,释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用。与此同时,癌细胞裂解后释放的肿瘤抗原便能够引起免疫应答反应,引导免疫系统对其他癌细胞甚至远端病灶展开攻击。


溶瘤病毒是一个功能分类,并不是一个生物学分类,至今用于溶瘤治疗的病毒高达数十种。根据其是否进行过改造,主要可以分为两类:一类是经过基因重组优先在肿瘤细胞内进行增殖的病毒,主要有单纯疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒以及牛痘病毒等。另一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株,比如呼肠孤病毒,新城疫病毒和副痘病毒等。


图表1 常用溶瘤病毒比较


与其他肿瘤免疫疗法相比较,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、不良反应小、多种杀伤肿瘤途径、避免耐药性以及成本低廉等优势。溶瘤病毒可以在不同类型的肿瘤和不同进展阶段的肿瘤,甚至在转移性和无法治愈的癌症中提高总的生存率。对于晚期癌症病人,溶瘤病毒疗法被认为是挽救生命重要的手段之一,而且溶瘤病毒治疗能够诱导达到完全消退或缓解。


图表2 适用于肿瘤治疗的几种溶瘤病毒示意图

资料来源:Front Med,智银医药资料库


1.2

作用原理


1.2.1 基本原理


2019年美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR)在其年度抗癌报告中将溶瘤病毒归类为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后,新的免疫治疗方法。它摒弃了传统手术治疗容易造成患者创口大、易感染,及放射治疗过程中杀敌一千、自损八百的敌我不分和化学药物治疗过程中极易产生耐药性,副作用明显等治疗短板,将个性化靶向治疗方法真正的应用到临床。


目前大多数溶瘤病毒的开发都是基于野生型病毒的改造,当然包括应用最大的腺病毒或腺相关病毒的重塑。但无论如何改变,溶瘤病毒对肿瘤细胞的杀伤机制都基本概括为以下三点:


(1)溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。通常,在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体;另外,还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。


(2)与正常静止细胞相比,肿瘤细胞具有高代谢和复制活性,快速的细胞分裂增加了病毒复制。此外,肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性,且许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷,因此支持选择性病毒复制。


(3)肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活,这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播。重要的是,病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式,可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫。


众所周知,肿瘤不只是一大团癌细胞无规则的聚集在一起,而是一个复杂的系统。里面不仅仅有癌变的细胞,还有很多共生的正常细胞,比如血管细胞,免疫细胞等,正常细胞和癌细胞之间相互作用,相互影响。


图表3 溶瘤病毒疗法的发展及作用机制


1.2.2 “冷肿瘤”与“热肿瘤”


免疫细胞是最常见的、与癌细胞共生的正常细胞类型。如果浸润肿瘤组织中的免疫细胞多,那么这个肿瘤就是“热肿瘤(hot tumor)”,反之则是“冷肿瘤(cold tumor)”。大家之所以这么关心癌细胞的冷热,是因为现在很受追捧的“免疫检查点抑制剂疗法”对“热肿瘤”有用,而对“冷肿瘤”基本无效。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞,尤其是T淋巴细胞,但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚,而免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的“刹车”效应,这些被释放的T细胞能够迅速动员,快速杀伤肿瘤细胞。


而对于“冷肿瘤”来说,免疫细胞很难识别并杀伤,免疫检查点阻断剂也就很难发挥功效。从这一点出发,对于有极少肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL)附着的“冷肿瘤”来讲,通过抗原暴露的方式激活全身免疫,招募高水平的肿瘤浸润性T淋巴细胞包围肿瘤细胞,使“冷肿瘤变热”,无疑是溶瘤病毒最好的抗肿瘤方式。


图表4 免疫性冷肿瘤的治疗方式概述图


1.2.3 表位扩张效应与良好预后


在细胞免疫过程中,依据抗原表位刺激机体免疫应答的强弱,可将其分为两类:(1)优势表位(dominant epitope),其具有强免疫原性,在刚开始接触免疫细胞时,可首先激发免疫反应;(2)隐蔽表位(cryptic epitope),其隐藏于抗原大分子内部或密度较低,在后续应答过程中,才可激活免疫细胞。


已发现,特定抗原刺激机体后,免疫系统首先针对优势抗原表位产生应答,但往往尚不足以清除该抗原,随着免疫应答过程的持续,机体可相继针对更多抗原表位(包括隐蔽表位)产生应答,而整个免疫反应也随之增大,此现象称为表位扩张(epitope spreading)。


良好的预后是临床实验期望的结果。肿瘤组织经溶瘤病毒处理后,能够激发局部的甚至是全身性的免疫反应,进一步攻击肿瘤残存碎片,通过表位扩张现象清除隐藏或发生转移的肿瘤细胞,使患者预后良好,达到不再复发或者恶化转移的目的。


当然,表位扩展的过程中更多的需要我们临床医生依据临床表现做出适当的药物或人为干预,以防诱发自身免疫疾病。Kaufman等人于2016年综述了目前已知的溶瘤病毒在人体肿瘤细胞中复制并激活局部及全身免疫反应的分子细节。即溶瘤病毒的治疗功效取决于直接的细胞裂解作用和间接的抗肿瘤免疫反应激活这两者的结合。


肿瘤细胞一旦感染溶瘤病毒后会启动由内质网(endoplasmic, ER)应激和遗传毒性应激组成的抗病毒反应。这种反应导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)的上调和抗病毒细胞因子产物的启动。ROS和细胞因子,特别是(I型干扰素(type I interferons, IFNs)会从被感染的癌细胞中释放出来并激活抗原递呈细胞antigen presenting cells, APC)、CD8+ T细胞和自然杀伤性(natural killer, NK)细胞等免疫细胞。


紧接着,溶瘤病毒积累到一定量后,产生溶瘤效应,释放病毒后代,进一步释放病源相关分子模式,危险相关分子模式信号以及包括新抗原在内的肿瘤相关抗原。其中,释放的病毒后代通过传播继续感染其他肿瘤细胞。


图表5 溶瘤病毒诱导局部和全身抗肿瘤免疫


1.3

发展历程


实际上,OVs的发现已经有百年历史,大致可分为3个阶段:野生病毒株发现应用阶段(1904-1990年)、基因改造病毒株研发阶段(1991-2000年)和基因插入及联合治疗增效阶段(21世纪)。


20世纪早期,不断存在病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例,这引起了研究人员的好奇,随后便诞生了溶瘤病毒的概念及相关研究。


20世纪中后期,研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式,进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限,临床主要都是采用天然弱病毒株(水痘病毒、麻疹病毒等),这类毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限,容易激活宿主免疫系统被清理,还易引发相关的并发症,研究人员难以有效控制病毒病原性。而当时,化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效,使得溶瘤治疗被忽视,研究跌入低估。


20世纪晚期,随着病毒学和基因工程技术的不断发展,研究人员能够对病毒基因进行改造,这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性。之后,溶瘤病毒就开启了肿瘤治疗的新纪元。


图表6 溶瘤病毒发展历程


进入21世纪,截至2021上半年,全球已有至少四款溶瘤病毒疗法获批上市,分别为rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重组人5型腺病毒)、T-Vec(单纯疱疹病毒),Delytact。


1998年美国基于HSV-1再次深度开发为G207试用于恶性神经胶质瘤I期临床试验(Whisenhunt et al 2015),再到2009年日本基于HSV-1开发的第三代溶瘤病毒G47Delta开展针对胶质母细胞瘤的I 期临床试验(Fukuhara et al 2005)。


2015年被美国食品药品监督局(U.S. Food and Drug Administration, U.S. FDA)批准美国安进(Amgen)公司上市的基于HSV-1(1型单纯疱疹)病毒基因改造产品 T-VEC(talimogene laherparepvec)(随后被欧盟批准上市),是第一个获批应用于临床的靶向黑色素实体瘤治疗的溶瘤病毒,可明显延长患者的总生存期,这标志着溶瘤病毒治疗已经走向成熟。


T-VEC 的开发是基于皮肤和淋巴结有转移性黑色素瘤损伤患者的三期临床试验,通过可致唇疱疹的1型单纯疱疹病毒(HSV-1)共表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)经瘤体内注射,感染肿瘤细胞并在其内复制、裂解癌组织,并激活全身免疫反应的过程,主要用于治疗转移性,经手术无法祛除的黑色素瘤,属第二代HSV-1产品。


图表7 已上市溶瘤病毒


1.4

溶瘤病毒常见种类


溶瘤病毒疗法基于病毒的细胞裂解能力对肿瘤细胞进行杀伤,有多种常用病毒并可通过基因编辑技术进行修饰以提高靶向效率。


病毒因其天然的细胞裂解功能,是杀伤肿瘤细胞的有效选择。从最初的天然病毒到经过基因编辑的病毒,溶瘤病毒的种类也从最初的疱疹病毒发展到十多种常用的病毒,其中腺病毒以其基因编辑的简易性和使用的灵活性成为了最为常用的溶瘤病毒。其它常用的病毒包括单纯疱疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等。溶瘤病毒的种类跨越单链到双链,从RNA到DNA,从天然到基因编辑,极大地提升了该疗法的在实体瘤临床治疗中的灵活性。



图表8 主要的溶瘤病毒对比


1.5

溶瘤病毒疗法与其它肿瘤疗法对比

溶瘤病毒疗法由于病毒独特的生物特性,对于实体瘤疗效显著,总体副作用较低,价格较其它创新疗法低,为肿瘤患者提供了新的治疗选择。


传统肿瘤疗法包括手术切除、化疗、放疗,对早期肿瘤具有较强的杀伤力,患者预期良好,但是对于中晚期患者通常疗效不佳,加之传统疗法的高侵入性和影响广泛的不良反应,该类疗法在中晚期患者治疗中的地位逐渐被新型免疫疗法所替代。新型疗法涵盖了几个大类包括肿瘤免疫抗体药物、细胞基因治疗、溶瘤病毒疗法等。溶瘤病毒疗法的研究开发长期集中在实体瘤适应症,得益于其独特的生物特性,该疗法在实体瘤治疗上有着独特的优势。在建立符合临床要求的安全性和有效性的基础上,溶瘤病毒疗法未来可能深入不同的血液瘤适应症,为广大患者提供新的治疗选择。


图表9 OV优劣势分析对比


1.6

产业链

溶瘤病毒药物行业产业链的上游市场参与者为原材料、仪器设备提供商,以及CMO/CDMO企业;中游环节主体为各类药物研发机构,包括医药公司和科研院所与研发团队,下游涉及肿瘤医疗服务机构以及肿瘤患者。


图表10 中国溶瘤病毒药物行业产业链

产业链上游分析

溶瘤病毒药物研发的上游主要参与者包括原材料、仪器设备提供商以及CMO/CDMO企业。溶瘤病毒药物大多处于临床试验阶段,仅有T-VEC、安柯瑞实现商业化生产。在溶瘤病毒药物新药研发过程中,原材料、仪器设备等成本不足30%,主要成本来源于临床试验,尤其III期临床开发成本巨大,通常,每个病人平均花费为100万元人民币,新药研发对企业技术实力与资金实力提出双重考验。


CMO/CDMO企业可负担研发环节的生产任务,使溶瘤病毒药物研发企业专注于研发环节,进一步提高新药研发效率。在新药研发的不同阶段,CMO/CDMO承担不同等级的生产任务,实验室CMO/CDMO业务集中于药物发现和临床前开发阶段,工厂CMO/CDMO聚焦于临床研究和商业化生产。中国CMO/CDMO行业企业集中程度低,市场竞争程度高。病毒载体领域的CMO/CDMO企业主要有和元上海、五加和、赛诺生等。


图表11 病毒载体领域CMO/CDMO企业举例

产业链上游分析

溶瘤病毒药物研发的上游主要参与者包括原材料、仪器设备提供商以及CMO/CDMO企业。溶瘤病毒药物大多处于临床试验阶段,仅有T-VEC、安柯瑞实现商业化生产。在溶瘤病毒药物新药研发过程中,原材料、仪器设备等成本不足30%,主要成本来源于临床试验,尤其III期临床开发成本巨大,通常,每个病人平均花费为100万元人民币,新药研发对企业技术实力与资金实力提出双重考验。


CMO/CDMO企业可负担研发环节的生产任务,使溶瘤病毒药物研发企业专注于研发环节,进一步提高新药研发效率。在新药研发的不同阶段,CMO/CDMO承担不同等级的生产任务,实验室CMO/CDMO业务集中于药物发现和临床前开发阶段,工厂CMO/CDMO聚焦于临床研究和商业化生产。中国CMO/CDMO行业企业集中程度低,市场竞争程度高。病毒载体领域的CMO/CDMO企业主要有和元上海、五加和、赛诺生等。


图表11 病毒载体领域CMO/CDMO企业举例

产业链上游分析

溶瘤病毒药物研发的上游主要参与者包括原材料、仪器设备提供商以及CMO/CDMO企业。溶瘤病毒药物大多处于临床试验阶段,仅有T-VEC、安柯瑞实现商业化生产。在溶瘤病毒药物新药研发过程中,原材料、仪器设备等成本不足30%,主要成本来源于临床试验,尤其III期临床开发成本巨大,通常,每个病人平均花费为100万元人民币,新药研发对企业技术实力与资金实力提出双重考验。


CMO/CDMO企业可负担研发环节的生产任务,使溶瘤病毒药物研发企业专注于研发环节,进一步提高新药研发效率。在新药研发的不同阶段,CMO/CDMO承担不同等级的生产任务,实验室CMO/CDMO业务集中于药物发现和临床前开发阶段,工厂CMO/CDMO聚焦于临床研究和商业化生产。中国CMO/CDMO行业企业集中程度低,市场竞争程度高。病毒载体领域的CMO/CDMO企业主要有和元上海、五加和、赛诺生等。


图表11 病毒载体领域CMO/CDMO企业举例

产业链上游分析

溶瘤病毒药物研发的上游主要参与者包括原材料、仪器设备提供商以及CMO/CDMO企业。溶瘤病毒药物大多处于临床试验阶段,仅有T-VEC、安柯瑞实现商业化生产。在溶瘤病毒药物新药研发过程中,原材料、仪器设备等成本不足30%,主要成本来源于临床试验,尤其III期临床开发成本巨大,通常,每个病人平均花费为100万元人民币,新药研发对企业技术实力与资金实力提出双重考验。


CMO/CDMO企业可负担研发环节的生产任务,使溶瘤病毒药物研发企业专注于研发环节,进一步提高新药研发效率。在新药研发的不同阶段,CMO/CDMO承担不同等级的生产任务,实验室CMO/CDMO业务集中于药物发现和临床前开发阶段,工厂CMO/CDMO聚焦于临床研究和商业化生产。中国CMO/CDMO行业企业集中程度低,市场竞争程度高。病毒载体领域的CMO/CDMO企业主要有和元上海、五加和、赛诺生等。


图表11 病毒载体领域CMO/CDMO企业举例

3.3.4 CXO分析


OV相比传统药物研发投入多且研发生产难度较高,CRO/CDMO服务覆盖病毒构建及优化、规模化放大,纯化包装等OV研发生产流程中各阶段,推动OV产业快速发展。


OV研发生产费用及难度较传统药物更高,CXO帮助企业控制成本


OV在研发生产各个阶段的费用均超过传统药物,促使企业与成熟的CXO合作以期控制成本投入。近年来,兴起了一批拥有自主知识产权和核心技术的医药创新研发团队。然而,这类小型或初创企业往往不具备生产所需的设施,缺乏生产相关的经验,其通常需要与CDMO公司合作完成项目的研究和开发。OV作为研发投入和难度较高的创新疗法,CXO通过成熟的生产工艺及设备提供病毒放大生产等服务,帮助企业控制成本,推动OV产业发展。


CDMO在市场中有产能和利润方面的优势


CDMO公司的基本价值是依托医药研发精细化、专业化分工,解决药物生产所需资质和厂房问题,并帮助医药公司降低生产成本,提高生产效率。随着全球医药市场的持续增长以及药物研发难度增大、IRR逐年降低,医药公司的研发模式由内部全产业链研发转向将化合物合成和筛选、药代药理评价、原料药和制剂的工艺研发和生产等相对非核心业务外包。CDMO利用成熟的生产工艺和平台在控制成本的同时,加快OV的研发生产,帮助企业快速抢占市场份额,取得更大利润。


图表25 OV与传统药物研发对比及主要相关CXO


全球已获批OV及临床试验集中在实体瘤领域,现有4款OV产品获批上市,随着技术创新、适应症拓展及临床试验的推进,未来OV市场增长空间巨大。


全球共获批4款OV产品,市场空间巨大


全球最早获批的溶瘤病毒产品是拉脱维亚SIA Latima/RIGVIR Group公司研发的Rigvir,用于治疗黑色素瘤。之后,中国上海三维生物研发的安柯瑞成为全球第二款获批溶瘤病毒产品。近年来,溶瘤病毒获批产品较少,未来市场发展空间巨大。


图表26 全球已获批OV产品


全球溶瘤病毒临床试验集中在实体瘤,联合疗法较多,病毒种类多样化


近年来,由于溶瘤病毒针对实体瘤的显著疗效、靶向性等独特优势,众多生物技术企业开始布局溶瘤病毒疗法。其与传统疗法或免疫抑制剂的协同效应明显,联合疗法在临床试验中较多。病毒种类也呈现多样化,临床应用中除腺病毒及疱疹病毒外,还包括呼肠孤病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒等。给药途径主要为瘤内注射,其它给药途径包括静脉注射、腹腔内注射等也在探索中。目前全球走在前列的临床OV产品均已逐步进入三期,其中以Oncolytics Biotech和Candel Therapeutics的为主。其中Oncolytics Biotech是最有希望上市的产品,如若三期临床顺利,最早可在2024年上市。同时我们也注意到一些国内开发OV的厂商也进入大众视野。


图表27 全球及中国领先的OV临床试验


4.1

安柯瑞


鼻咽癌是多发于亚洲的恶性肿瘤,传统疗法对于中晚期及复发患者预后不理想,OV的上市为这类患者带来了创新疗法


鼻咽癌简介


鼻咽癌是多发于鼻咽腔或上咽喉部的实体瘤,是全球最为常见的头颈部肿瘤之一,全球发病率约为1/10万人。在亚洲某些地区和中国南部的广东省和香港,该肿瘤最为常见,发病率可达80~100/10万人,因此现阶段主流意见认为该肿瘤和遗传有较大关联。除了遗传外,EB病毒感染、不良饮食习惯都是其危险因素。


鼻咽癌诊疗和未被满足的临床需求


鼻咽癌的诊断通常包括临床表现、活体检验和影像诊断。鼻咽癌大多数情况下不适合手术切除,早期根治依赖全身或局部放疗,配合后期化疗等治疗手段5年生存率超80%,是预期较好的实体瘤之一。中晚期患者和复发患者因为分型复杂和转移率高,即使联合化疗或EGFR单抗,疗效差异性也较大,总体预期不理想、总体生存率较低,而溶瘤病毒为这类患者提供了新疗法。


安柯瑞简介


安柯瑞是由上海三维生物开发的一款针对无法切除或复发转移的鼻咽癌的溶瘤病毒,于2005年被NMPA批准在中国上市,是全球第二款上市的溶瘤病毒产品,单剂售价接近3000元人民币。安柯瑞2004年3期临床试验结果显示其客观有效率较一线化疗疗法提升较大(72.7% vs. 42.4%),为后来多款OV的研发提供了许多可借鉴之处。但是由于该产品对正常细胞也具有杀伤力,导致该疗法总使用率不高,未进入诊疗指南所推荐的一线和二线治疗。


安柯瑞治疗原理


安柯瑞是一款基于腺病毒的注射型基因药物,通过基因工程的手段研究人员敲除了腺病毒中能够阻止细胞死亡的E1b蛋白。在引起局部炎症后,E1b蛋白的敲除加速腺病毒对于被感染细胞的裂解并加速导致癌细胞的死亡。细胞死亡后释放大量抗原以引起周边CD4+、CD8+T细胞的免疫反应,继而对肿瘤细胞起到破坏的作用,形成了一个消灭癌细胞的正循环,一次或少次用药即可达到长期疗效。


图表28 安柯瑞治疗复发鼻咽癌的原理


4.2Imlyg


色素瘤是全球最为常见的实体瘤,也是发展中国家致死率最高的肿瘤之一,OV的发展为其开拓了治疗路径。


黑色素瘤简介


黑色素瘤是由人体表皮黑色素细胞异常增殖而来,是最为常见的恶性实体瘤之一,全球

每年约有33万新增患者,多发于欧洲、北美和大洋洲。我国每年新增约2万名新增患者,但因早期筛查不足,大多患者为中晚期,5年综合生存率不足50%,远远低于美国的93%。黑色素瘤的主要诱因为紫外辐射,患者通常长期无保护的在日照下工作或使用美黑机。


黑色素瘤诊疗和未被满足的临床需求


黑色素瘤的诊断通常是组织活体检查。黑色素瘤与其他实体瘤在治疗路径上相似,因为直接化疗效果甚微,绝大多数早中期患者会选择手术切除,术后辅助治疗包括化疗和含抗PD-1或抗CTLA-4的抑制剂的免疫疗法。早期患者术后预期较好,中晚期患者手术风险大、疗效不理想、总体生存率较低,存在复发后面临无药可用或治疗效果欠佳的问题。这也体现出对于中晚期患者治疗手段的缺乏,而溶瘤病毒疗法为这类患者提供了治疗选择。


Imlygic简介


Imlygic是由安进开发的一款针对局部不可切除的黑色素瘤的溶瘤病毒产品,于2015年10月被FDA批准在美国上市。单次价格约为6.5万美金。患者仅需使用几次或至黑色素瘤完全消失,不需长期用药。但是由于美国黑色素瘤筛查早、总体预期极好,上市后Imlygic销量一直不佳,再加上关键专利将在未来1-3年过期,未来预期类似药会在需求更大的中国和印度市场发挥其可代替手术的作用。


Imlygic 治疗原理


Imlygic是一个基于单纯疱疹病毒的注射型基因药物,它能够引起局部炎症,导致癌细胞的死亡。同时它所表达的人类GM-CSF蛋白能够有效的聚集树突状细胞,从而增加抗原展示,以引起周边CD4+、CD8+T细胞的免疫反应,继而对肿瘤细胞起到破坏的作用,形成了一个消灭癌细胞的正循环,达到一次或少次用药即治愈的效果。


图表29 Imlygic治疗复发黑色素瘤的原理


4.3 Delytact


神经胶质瘤是死亡率最高的肿瘤之一,患者通常局限于手术治疗,OV疗法为中晚期患者带来了希望。


神经胶质瘤简介


神经胶质瘤是死亡率最高的肿瘤之一,是一种最为常见的中枢神经系统肿瘤,其特点为

分型众多,治疗困难,多发于白人,亚洲人和非洲人群中发病率则较为低。神经胶质瘤

发病和多种原因相关包括肿瘤起源、家族遗传、病毒感染、生化环境、不良饮食习惯以

及电磁辐射等。

3.3.4 CXO分析


OV相比传统药物研发投入多且研发生产难度较高,CRO/CDMO服务覆盖病毒构建及优化、规模化放大,纯化包装等OV研发生产流程中各阶段,推动OV产业快速发展。


OV研发生产费用及难度较传统药物更高,CXO帮助企业控制成本


OV在研发生产各个阶段的费用均超过传统药物,促使企业与成熟的CXO合作以期控制成本投入。近年来,兴起了一批拥有自主知识产权和核心技术的医药创新研发团队。然而,这类小型或初创企业往往不具备生产所需的设施,缺乏生产相关的经验,其通常需要与CDMO公司合作完成项目的研究和开发。OV作为研发投入和难度较高的创新疗法,CXO通过成熟的生产工艺及设备提供病毒放大生产等服务,帮助企业控制成本,推动OV产业发展。


CDMO在市场中有产能和利润方面的优势


CDMO公司的基本价值是依托医药研发精细化、专业化分工,解决药物生产所需资质和厂房问题,并帮助医药公司降低生产成本,提高生产效率。随着全球医药市场的持续增长以及药物研发难度增大、IRR逐年降低,医药公司的研发模式由内部全产业链研发转向将化合物合成和筛选、药代药理评价、原料药和制剂的工艺研发和生产等相对非核心业务外包。CDMO利用成熟的生产工艺和平台在控制成本的同时,加快OV的研发生产,帮助企业快速抢占市场份额,取得更大利润。


图表25 OV与传统药物研发对比及主要相关CXO


全球已获批OV及临床试验集中在实体瘤领域,现有4款OV产品获批上市,随着技术创新、适应症拓展及临床试验的推进,未来OV市场增长空间巨大。


全球共获批4款OV产品,市场空间巨大


全球最早获批的溶瘤病毒产品是拉脱维亚SIA Latima/RIGVIR Group公司研发的Rigvir,用于治疗黑色素瘤。之后,中国上海三维生物研发的安柯瑞成为全球第二款获批溶瘤病毒产品。近年来,溶瘤病毒获批产品较少,未来市场发展空间巨大。


图表26 全球已获批OV产品


全球溶瘤病毒临床试验集中在实体瘤,联合疗法较多,病毒种类多样化


近年来,由于溶瘤病毒针对实体瘤的显著疗效、靶向性等独特优势,众多生物技术企业开始布局溶瘤病毒疗法。其与传统疗法或免疫抑制剂的协同效应明显,联合疗法在临床试验中较多。病毒种类也呈现多样化,临床应用中除腺病毒及疱疹病毒外,还包括呼肠孤病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒等。给药途径主要为瘤内注射,其它给药途径包括静脉注射、腹腔内注射等也在探索中。目前全球走在前列的临床OV产品均已逐步进入三期,其中以Oncolytics Biotech和Candel Therapeutics的为主。其中Oncolytics Biotech是最有希望上市的产品,如若三期临床顺利,最早可在2024年上市。同时我们也注意到一些国内开发OV的厂商也进入大众视野。


图表27 全球及中国领先的OV临床试验


4.1

安柯瑞


鼻咽癌是多发于亚洲的恶性肿瘤,传统疗法对于中晚期及复发患者预后不理想,OV的上市为这类患者带来了创新疗法


鼻咽癌简介


鼻咽癌是多发于鼻咽腔或上咽喉部的实体瘤,是全球最为常见的头颈部肿瘤之一,全球发病率约为1/10万人。在亚洲某些地区和中国南部的广东省和香港,该肿瘤最为常见,发病率可达80~100/10万人,因此现阶段主流意见认为该肿瘤和遗传有较大关联。除了遗传外,EB病毒感染、不良饮食习惯都是其危险因素。


鼻咽癌诊疗和未被满足的临床需求


鼻咽癌的诊断通常包括临床表现、活体检验和影像诊断。鼻咽癌大多数情况下不适合手术切除,早期根治依赖全身或局部放疗,配合后期化疗等治疗手段5年生存率超80%,是预期较好的实体瘤之一。中晚期患者和复发患者因为分型复杂和转移率高,即使联合化疗或EGFR单抗,疗效差异性也较大,总体预期不理想、总体生存率较低,而溶瘤病毒为这类患者提供了新疗法。


安柯瑞简介


安柯瑞是由上海三维生物开发的一款针对无法切除或复发转移的鼻咽癌的溶瘤病毒,于2005年被NMPA批准在中国上市,是全球第二款上市的溶瘤病毒产品,单剂售价接近3000元人民币。安柯瑞2004年3期临床试验结果显示其客观有效率较一线化疗疗法提升较大(72.7% vs. 42.4%),为后来多款OV的研发提供了许多可借鉴之处。但是由于该产品对正常细胞也具有杀伤力,导致该疗法总使用率不高,未进入诊疗指南所推荐的一线和二线治疗。


安柯瑞治疗原理


安柯瑞是一款基于腺病毒的注射型基因药物,通过基因工程的手段研究人员敲除了腺病毒中能够阻止细胞死亡的E1b蛋白。在引起局部炎症后,E1b蛋白的敲除加速腺病毒对于被感染细胞的裂解并加速导致癌细胞的死亡。细胞死亡后释放大量抗原以引起周边CD4+、CD8+T细胞的免疫反应,继而对肿瘤细胞起到破坏的作用,形成了一个消灭癌细胞的正循环,一次或少次用药即可达到长期疗效。


图表28 安柯瑞治疗复发鼻咽癌的原理


4.2Imlyg


色素瘤是全球最为常见的实体瘤,也是发展中国家致死率最高的肿瘤之一,OV的发展为其开拓了治疗路径。


黑色素瘤简介


黑色素瘤是由人体表皮黑色素细胞异常增殖而来,是最为常见的恶性实体瘤之一,全球

每年约有33万新增患者,多发于欧洲、北美和大洋洲。我国每年新增约2万名新增患者,但因早期筛查不足,大多患者为中晚期,5年综合生存率不足50%,远远低于美国的93%。黑色素瘤的主要诱因为紫外辐射,患者通常长期无保护的在日照下工作或使用美黑机。