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白介素15（IL-15）— 家族里出类拔萃的后起之秀
疫治疗已经在许多领域展现出了傲人的应用价值。FDA批准了多款免疫治疗药物，今天我们要介绍被美国国家癌症研究所评选为最具免疫治疗潜力的细胞因子IL15。
IL-15简述
白细胞介素-15（interleukin -15，IL-15）是一种T细胞生长因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，人体心、肺、肾、尤其是胎盘和肌肉等组织都会表达IL-15mRNA。
IL-15Rα在人和小鼠中广泛表达，IL-15信号通路的主要机制是IL-15与细胞上的IL-15Rα亚基结合后，IL-15停留在细胞表面，与附近的效应NK细胞或T细胞上的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突触，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途径、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，导致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信号级联的激活。这些途径导致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后续表达。
生物学功能
IL-15的免调节作用
IL-15具有广泛的免疫调节活性，能够参与调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能，其中包括NK细胞、记忆性CD8+T细胞、NKT细胞等等。如下图所示：
IL-15对T细胞具有化学趋化作用：循环的淋巴细胞归巢至外周淋巴结，抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进T细胞的活化增殖，诱导产生细胞毒细胞(CTL)。对于CD8+T细胞，IL-15除了能够促进其记忆性CD8+T细胞的产生，而且在维持体内记忆性CD8+T细胞的数目上也起着至关重要的作用。对于NK细胞，IL-15在其的活化与增殖中也起着重要作用。在过表达IL-15的小鼠体内，NK细胞的数目则明显增加，并能增强免疫反应。此外，IL-15在DC细胞及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。在DC细胞中，IL-15能够促进DC细胞表达共刺激因子及IFN-γ，提高DC细胞活化CD8+T细胞及NK细胞的能力。目前IL15的应用限制在于其半衰期较短和单体生物活性较低，不能长时间在人体内发挥作用。为了克服这一点，科学家开发出多种通过IL15-细胞因子融合蛋白来改善其体内功能的方法。最近一篇名为“A novel multimeric IL15/IL15Rα-Fc complex to enhance cancer immunotherapy”的文章刊登在著名期刊Oncoimmunology上，研究成果表明科学家利用IL15Rα与IL15复合产生了一种新型IL15复合物，延长了血清半衰期并增加IL15β受体对免疫细胞的亲和力，最终增强免疫疗法的抗肿瘤作用。为了便于对比得出结论，科学家在这项研究中构建了四种不同的融合蛋白。分别是IL-15蛋白与IL15Rα的全长（FL）融合组为WT-FL；IL-15 N72D变体与IL15Rα的全长融合组为MUT-FL；IL-15蛋白与IL15Rα的SU结构域融合组为WT-SU；IL-15 N72D变体与IL15Rα的SU结构域融合组为MUT-SU。所有四种蛋白质将IL15Rα结构域直接融合到人IgG1 Fc结构域的CH2-CH3。
逐典提供具有超高活性的细胞因子IL-15
L-15 Pro是通过精准分子设计得到的超高活性L-15，生产中解决了1L-15稳定性差，容易形成异构体的问题，纯化过程不依赖反相层析，溶波中更加稳定。IL-15Pro对IL-15受体亲和力比野生型提高100倍以上，对NK细胞增殖能力提高20倍。
逐典白介素15(IL-15)特点：
1.高活性，对细胞刺激效果更好
2.不容易形成异构体，批间使用更稳定
3.高纯度，特异性更强
4.无动物源，减小外源病毒引入风险
5.GMP级别和科研级别均可提供
实验数据：
1. SDS-PAGE和SEC-HPLC纯度测定
非还原及还原的SDS-PAGE 显示蛋白分子量约15kDa(左)，未见杂蛋白活性数据;SEC-HPLC尺寸排阻色谱显示高纯度，无聚集体产生(右)
2. IL-15 Pro结合活性测定
SPR结果显示，IL-15Pro对IL-15受体亲和力提高100倍人源CD122(IL-15R-beta)与IL-15Pro的Kd=0.51nM
3. IL-15 Pro细胞活性测定
IL-15 Pro对NK细胞(NK92)的增殖能力能够提高20倍
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