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白介素IL-6:肿瘤炎症、癌症转移核心分子

2024-05-23

癌症发生转移是癌症复发,致死的主要因素,也是晚期癌症的重要特征。但是癌细胞转移的时间远远要早于癌症被发现的时间,有研究显示这个时间平均要早6-8年(范围从数月至数十年)。

作为癌症转移的种子,原发病灶的播散癌细胞((disseminated cancer cells ,DCCs)在癌症形成的早期就出现了,他们从原发灶脱离,随着血液及淋巴液转移至适合其生存的身体其他部位。


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肿瘤发生发展时间轴(Nat Rev Cancer . 2020 Nov;20(11):681-694.)

DCC非常罕见,比如没有明显转移特征的乳腺癌,只有30%患者骨髓中被检测到非常低的频率DCCs(1-2个DCCs/1000000个)。所以目前对于DCCs的研究,仅少量来自于基因组测序的数据,对于DCCs的驱动因素、发展等,还知之甚少。

一,IL-6是癌症炎症的核心分子

IL-6细胞因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、纤毛神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、心脏营养因子1(CT-1)、心脏营养因子样因子(CLC)和癌抑素M(OSM),均具有共同的糖蛋白130(gp130、IL6ST)受体信号亚基。


IL-6家族(Nat. Rev. Immunol. 2018)

IL-6结合其受体,下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号,激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径,在恶性细胞中经常被激活,并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。

癌症炎症对于抗肿瘤起着双重作用,即具有一定抗肿瘤的作用,但是也促进细胞外基质降解,癌症血管新生,内皮细胞激活,癌症细胞迁移能力增强,这些都给癌症进展和转移的提供了良好的生态位。


肿瘤微环境中的IL-6的作用((Nat. Rev. Immunol. 2018)

二,IL-6驱动肿瘤转移

除了为癌症转移细胞DCCs创造生态位,德国雷根斯堡大学的科学最近的研究结果显示,肿瘤微环境或者恶变环境中的IL-6可以直接作用于肿瘤转移的种子DCCs细胞,通过原发肿瘤细胞表面的反式受体,IL-6促进了细胞的侵袭能力,并诱导其产生干性。

DCCs拷贝数变异主要来自于IL-6信号通路

富集乳腺癌病人DCCs细胞(方法参考文献4),其中21份样本来自于未转移病人(未形成转移灶,不等于没有DCCs),5份样本来自于转移病人,进行单细胞基因拷贝数变异分析。在12条通路中,拷贝数变异主要发生在4条通路:

1,IL-6-mediated signaling events

2,VEGFR3 signaling in lymphatic endothelium

3,Angiopoietin receptor Tie2-mediated signaling

4,Signaling events mediated by TCPTP

5,而在4条显著变化的通路中,IL-6介导的信号通路变化最显著。


乳腺癌患者DCCs细胞拷贝数变异(Nat Commun . 2020)

进一步的研究发现受体VEGFR3和Tie2均未在DCCs中表达。而虽然IL6RA的mRNA(IL-6结合受体单元)在DCCs中也缺失,但IL-6信号转导单元gp130被表达(IL6ST),表明DCCs仅可接受IL-6反式信号传导,从而实现微环境控制。

IL-6反式信号增强细胞侵袭能力

IL-6通路可以直接激活,也可以通过反式激活。直接或经典的IL-6信号传导涉及IL-6与异二聚体受体的结合,该异二聚体受体由广泛表达的信号转导受体亚基gp130(gp130)和膜结合的IL-6受体alpha链(CD126)组成。

相比之下,反式信号通路并不涉及膜结合IL-6Ralpha链(mIL-6RA),而是在细胞表面与gp130结合之前,IL-6与可溶性IL-6RA(sIL-6RA)的结合。sIL-6RA可以通过受体的选择性剪接或有限的蛋白水解产生。

三个病人来源的HMECs细胞,通过IL-6激活经典和反式通路,anti-IL-6阻断经典和反式通路,HIL-6激活反式通路。HIL6是一种由sIL-6RA、一个连接子和IL-6组成的融合蛋白,被用作IL-6/sIL-6RA复合物的分子模型。单纯IL-6反式通路激活时,HMECs细胞球形成能力最强(细胞球是细胞侵袭能力体外研究模型之一)。


临床研究

最近已经开始有IL-6抗体用于癌症转移的临床研究。

Siltuximab(Sylvant,司妥昔单抗)

NCT04191421,Siltuximab and Spartalizumab in Patients With Metastatic Pancreatic 来源:闲谈 Immunology

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逐典白介素IL-6产品特点:

1. 高纯度;2.高特异性;3.无动物源(AOF);4.GMP级别;5.无His标签

实验数据:

SDS-PAGE鉴定和SEC-HPLC纯度:还原的SDS-PAGE 未见杂蛋白(左);SEC-HPLC显示高纯度大于 98%,无聚集体产生(右)


IL-6活性:

由依赖IL-6的鼠7TD1细胞增殖的剂量依赖性刺激确定的ED 50 ≤ 0.1 ng/ml,对应于≥ 1 x 107Units/mg的比活性。