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“累死”T细胞!科学家发现,肿瘤相关巨噬细胞竟会通过给CD8+T细胞呈递抗原造成其衰竭

2025-01-21

“身体是革命的本钱”,这一观点在当今依然具有重要意义,对于在奇点糕实验室中频繁出现的CD8+ T细胞而言更是如此。CD8+ T细胞在长期慢性抗原刺激下经典地发生耗竭,这可以被视为一种“过劳”现象。如果在耗竭过程中,某些细胞向已经接近耗竭的CD8+ T细胞继续呈递抗原,这无疑会成为压垮骆驼的最后一根稻草。

那么,这根“最后一根稻草”究竟是谁呢?近日,美国杜克大学医学院的研究团队在《Immunity》期刊上发表的研究论文揭示了答案。在著名的免疫“冷肿瘤”——胶质母细胞瘤(GBM)以及多种实体瘤中,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)而非其他具有抗原呈递能力的细胞,才是通过呈递MHC-I类抗原加速耗竭前体T细胞(Tex_prog)向终末耗竭T细胞(Tex_term)转化的关键因素。这一发现表明,以TAMs为切入点进行干预,或可增敏免疫治疗。



一图总结论文核心内容

近年来,随着基础研究的不断深入,学界已广泛接受将耗竭T细胞划分为耗竭前体T细胞(Tex_prog)和终末耗竭T细胞(Tex_term)两大亚群的观点。Tex_prog仍保留一定的干细胞样特征,能够通过自我更新维持细胞数量,尽管其细胞毒性较Tex_term稍弱,但可能对免疫治疗的效果具有更为重要的影响。然而,关于Tex_prog向Tex_term转化的过程及其相关影响因素的研究仍显不足。

杜克大学研究团队本次以T细胞耗竭现象极为显著的胶质母细胞瘤(GBM)为主要研究对象。对GBM浸润的CD8+ T细胞进行分析发现,与黑色素瘤或肺癌脑转移灶相比,GBM中Tex_term的占比更高,而Tex_prog的占比相对较低。然而,Tex_prog向Tex_term的转化是一个动态过程。在将GBM细胞植入小鼠颅内后,第9天时Tex_prog占全部PD-1+ CD8+ T细胞的60%,而到第21天时,Tex_prog的占比降至20%,同时Tex_term的占比升至70%。



GBM中浸润的CD8+T细胞逐渐从以Tex_prog为主转至以Tex_term为主

T细胞受体(TCR)测序表明,与Tex_term相比,Tex_prog经历的抗原特异性TCR激活和克隆扩增较少。这表明抗原刺激是推动Tex_prog向Tex_term转化的关键因素,因此Tex_term的前体很可能是针对肿瘤抗原的肿瘤反应性CD8+ T细胞。这一假设通过过继性细胞实验得到了证实。然而,敲除癌细胞的β2M表达,使其无法产生和呈递MHC-I类抗原,却并未影响Tex_prog向Tex_term的转化,这表明抗原呈递的“幕后推手”另有其人。

在胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤微环境中,能够呈递抗原的细胞(即抗原呈递细胞,APCs)可能包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、单核细胞、树突状细胞和小胶质细胞。基于既往研究提供的细胞间相互作用数据以及各类细胞的占比(TAMs占瘤内浸润免疫细胞总数的40%),研究者推测TAMs最有可能承担将MHC-I类抗原呈递给Tex_prog的任务。实验结果也证实了TAMs在内吞和表达MHC-I类抗原方面的能力最强,且是肿瘤微环境中最常见的搭载MHC-I类抗原的APCs。

后续实验表明,通过敲除关键趋化因子受体CCR2并使用CSF1R单抗清除肿瘤微环境中的TAMs,可以有效阻止Tex_prog向Tex_term的转化。而清除其他APCs则无法达到类似效果。此外,敲除TAMs在内的血细胞β2M表达会增加Tex_term的占比。这些结论在黑色素瘤脑转移模型中也得到了验证,且可能适用于其他实体瘤脑转移。共培养实验进一步显示,TAMs呈递MHC-I类抗原诱导T细胞耗竭的作用,甚至超过了癌细胞与肿瘤反应性CD8+ T细胞直接共培养的效果。

最后,研究者分别在胶质瘤和结直肠癌模型小鼠上进行的实验表明,清除TAMs以阻止Tex_prog向Tex_term转化,虽然不能逆转胶质瘤对免疫治疗的耐药性,但可以显著增强PD-1抑制剂对结直肠癌(MC38细胞系)的疗效。此外,研究还发现,在MHC-I信号之外,TAMs与CD8+ T细胞之间还存在一些次要的相互作用。未来对这些相互作用的深入解析可能会带来新的突破。

参考文献:

[1]Waibl Polania J, Hoyt-Miggelbrink A, Tomaszewski W H, et al. Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion[J]. Immunity, 2024.

[2]Miller B C, Sen D R, Al Abosy R, et al. Subsets of exhausted CD8+ T cells differentially mediate tumor control and respond to checkpoint blockade[J]. Nature Immunology, 2019, 20(3): 326-336.