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又一个有潜力的抗肿瘤细胞因子
以下文章来源于闲谈 Immunology，作者谷语
细胞因子是一类由免疫细胞和某些非免疫细胞分泌的小分子蛋白质，在抗肿瘤免疫中意义重大。IL-2已经有数十年的开发历史，IL-15也被科学家寄予厚望。最近Nature有文章报道IL-33在抗肿瘤方面作用独特。是又一个有潜力的抗肿瘤细胞因子。
http://doi.org/10.1038/s41586-024-08426-5
IL-33
IL-33 是一种在免疫调节中发挥关键作用的细胞因子，属于 IL-1 细胞因子家族，在机体免疫、炎症反应以及肿瘤微环境调节等过程中意义重大。
结构特点：IL-33 蛋白由两个主要结构域构成。N 端是核定位结构域，在某些情况下，它可使 IL-33 定位于细胞核内 ，参与调节基因转录等过程；C 端为警报素结构域，在组织损伤等刺激下，IL-33 会被剪切，释放出 C 端的警报素结构域（IL-33 109-266），该结构域能够与受体 ST2 特异性结合，进而激活下游信号通路，引发一系列免疫反应。
免疫调节功能：IL-33 可激活多种免疫细胞，在肿瘤免疫方面，IL-33 能激活 2 型天然淋巴细胞（ILC2s）。被激活的 ILC2s 可表达淋巴毒素（LT），与肿瘤内的髓样细胞相互作用，诱导三级淋巴结构（TLSs）的形成。TLSs 在肿瘤微环境中发挥着类似淋巴器官的功能，促进免疫细胞的聚集和活化，增强机体的抗肿瘤免疫反应。此外，IL-33 还可调节 T 细胞、B 细胞等免疫细胞的功能，影响适应性免疫应答。
炎症反应调控：作为警报素，IL-33 在炎症反应中扮演重要角色。当组织受到损伤或处于炎症状态时，IL-33 会被释放，激活免疫细胞，引发炎症反应。在化学性结肠炎小鼠模型中，IL-33 参与调节肠道的炎症反应，影响肠道淋巴组织的形成和免疫细胞的募集。IL-33 还与多种炎症性疾病的发生发展相关，其过度表达可能导致炎症反应失控，参与自身免疫性疾病的病理过程。
与疾病的关系：在肿瘤领域，IL-33 的表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。在胰腺癌中，肿瘤内较高的 IL-33 表达与患者较好的生存预后相关，这可能与 IL-33 诱导 TLSs 形成，增强抗肿瘤免疫有关 。然而，在某些情况下，IL-33 也可能促进肿瘤细胞的增殖和转移，其具体作用取决于肿瘤的类型、微环境等多种因素。在其他疾病如过敏性疾病、心血管疾病中，IL-33 也参与疾病的病理过程，通过调节免疫和炎症反应影响疾病的进展。
IL-33抗肿瘤机制
“IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer” 发表于Nature（http://doi.org/10.1038/s41586-024-08426-5），揭示白细胞介素 - 33（IL - 33）激活的 2 型天然淋巴细胞（ILC2s）可诱导胰腺癌中三级淋巴结构（TLSs）形成，为胰腺癌免疫治疗提供新思路。
TLSs 与肿瘤免疫：TLSs 是慢性炎症组织中异位形成的淋巴聚集体，能调节免疫，或可增强肿瘤免疫，但诱导 TLSs 的炎症信号和细胞尚未完全明确。研究通过分析肿瘤转录组数据，发现 IL33 表达与 TLS 转录特征及 LTB 表达显著相关，且 IL - 33 + 细胞在胰腺癌 TLSs 中富集，高表达与患者更好的生存相关 ，提示 IL - 33 与癌症中 TLSs 存在关联。
IL - 33 介导淋巴生成：利用胰腺癌小鼠模型和化学性结肠炎小鼠模型研究 IL - 33 对 TLSs 的作用。内源性 Il33 缺失显著抑制 TLSs 形成，而给予重组 IL - 33（rIL - 33）可诱导胰腺癌和结肠炎小鼠模型中 TLSs 从头生成，并促进 TLS 成熟，表明 IL - 33 在癌症和炎症模型中对诱导 TLSs 至关重要。
IL - 33 激活淋巴生成性 ILC2s：对 rIL - 33 处理的胰腺癌小鼠进行单细胞转录组分析，发现 rIL - 33 可扩增表达 LT 的 KLRG1 + ILC2s。通过基因敲除和细胞转移实验证实，ILC2s 对 IL - 33 介导的淋巴生成有重要贡献，且 ILC2s 通过细胞内 LT 诱导 TLSs 形成，肿瘤内 CD11b + 髓样细胞作为 TLS 组织者与 KLRG1 + ILC2s 协同诱导 TLSs。
淋巴生成性 ILC2s 的迁移：利用联体小鼠和光转换实验发现，KLRG1 + ILC2s 可从肠道迁移至肿瘤，且胰腺癌可改变肠道微生物群，增加肠道 Il33 mRNA 表达，促进 KLRG1 + ILC2s 迁移，抗生素处理减少肠道 KLRG1 + ILC2s 向肿瘤的迁移，表明肠道是 KLRG1 + ILC2s 迁移到肿瘤的来源之一，且受肠道微生物群调节。
工程化 IL - 33 增强淋巴生成：在人类胰腺癌中检测到表达 LT 的 KLRG1 + ILC2s，且 IL - 33 激活的 ILC2 转录特征与 TLS 特征相关。工程化改造人 rIL - 33（H - e - rIL - 33 - Fc）可增强 ST2 激活，在小鼠中剂量依赖性地扩增肿瘤内 KLRG1 + ILC2s 和 TLSs，抑制胰腺癌肿瘤生长 ，表明 IL - 33 - ILC2 - TLS 轴可用于胰腺癌治疗。
该研究发现 IL - 33 激活的 ILC2s 可诱导 TLSs 形成，拓展了对 IL - 33 和 ILC2s 功能的认知。工程化改造 IL - 33 有望成为胰腺癌免疫治疗新策略。
其他参考资料
Arrizabalaga L, Risson A, Ezcurra-Hualde M, Aranda F and Berraondo P (2024) Unveiling the multifaceted antitumor effects of interleukin 33. Front. Immunol. 15:1425282. doi: 10.3389/fimmu.2024.1425282
Wen Jie Yeoh et al, IL-33 biology in cancer: An update and future perspectives. Cytokine. 2022 Sep:157:155961. doi: 10.1016/j.cyto.2022.155961. Epub 2022 Jul 14.
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