产品中心
技术交流
扫描二维码
体内CAR-T，起风了
20世纪90年代，当Bruce Levine及其同事开始尝试利用免疫细胞来对抗癌症时，很少有人认为他们会成功。当他们在一场会议中展示他们的研究时，被安排在会议最后一天的最后一个session，会议室也非常“偏僻”。
“更多人对我们的研究持怀疑态度。” Bruce Levine教授（宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一名免疫学家）回忆道。
如今，经过工程改造的免疫细胞——CAR-T细胞疗法已经成为肿瘤学家治疗多种血癌最有效的疗法之一。与此同时，CAR-T治疗脑癌、胃/食管胃结合部腺癌等实体瘤，以及自身免疫性疾病也展现出了变革潜力。
不过，当前的CAR-T细胞疗法仍面临生产复杂、给药困难、药价高昂等多重挑战。目前获批上市的CAR-T细胞疗法通过从患者血液中分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别目标抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受体（CAR），之后，CAR-T细胞经过体外扩增成数以亿计的细胞，冷冻后送回医院，最后回输到患者体内。由于整个过程的复杂性，美国只有大约200家中心提供这种治疗。
“对于已上市的CAR-T，患者需等待数周才能接受治疗。我们都希望，CAR-T能够更像（传统）药物。”Perelman医学院的血液病学家、肿瘤学家Saar Gill说道。
体内CAR-T浪潮
如何实现这一愿景？一些Biotech公司给出了答案：开发体内（In vivo）CAR-T，也即直接在患者体内改造T细胞。这可能会让CAR-T的成本降低一个数量级。
与此同时，制药巨头也注意到了这一趋势。赛诺菲在2023年披露该公司有三个体内CAR-T项目处于临床前开发阶段；艾伯维在2024年1月宣布与Umoja就开发体内（原位）CAR-T疗法达成潜在总额14.4亿美元的合作，安斯泰来在同年2月宣布与Kelonia达成合作以开发体内CAR-T，潜在交易总额超8.75亿美元；2025年3月，阿斯利康宣布以10亿美元收购体内CAR-T公司EsoBiotech，将赛道热度推向新的高峰。
在资本层面，今年1月，体内CAR-T细胞疗法领导者Umoja Biopharma宣布完成1亿美元C轮融资。融资收益将用于推进Umoja体内CAR-T细胞疗法管线，包括其领先的靶向CD22的UB-VV400项目在多种肿瘤和自身免疫性疾病中的临床研究。
虽然人体试验才刚刚开始，但许多研究者对体内CAR-T这一迭代方向感到兴奋。如果体内CAR-T被证明安全、有效，将带来治疗范式的转变。
一些潜在优势
与开发体外（ex vivo，离体）CAR-T一样，许多体内CAR-T的开发依靠工程改造的慢病毒将表达CAR蛋白的基因递送到T细胞中。不过，在体内直接改造细胞是一件充满挑战的事情，因为在体外，研究人员不必担心CAR基因被引入到其他细胞类型（T细胞已经从患者体内分离出来）。但在人体内，许多细胞共享相同的受体，因为，研究人员必须找到特异性靶向T细胞（或者其他免疫细胞）的方法。
每家公司都有解决这一问题的方法。例如，Interius BioTherapeutics正在测试一种能够靶向CD7的载体，CD7是一种只存在于T细胞和NK细胞上的蛋白质。Umoja Biopharma正在测试一种慢病毒载体，这种载体用一种蛋白质修饰，可以同时靶向T细胞上的三个受体。该公司来自动物模型的证据表明，这种策略比只靶向一种受体更有效。
如果体内CAR-T策略有效，将大大简化生产过程，更快地让更多的人接受CAR-T治疗。此外，体内CAR-T还有另一个潜在的优势。在接受体外CAR-T治疗前，患者往往需要先接受化疗，清除体内的淋巴细胞，为CAR-T腾出空间。而采用体内CAR-T治疗将无需化疗，这将消除化疗相关的副作用，比如更大的感染风险。这也可能意味着那些病得太重而无法接受化疗的人仍然有机会接受CAR-T疗法。
目前尚不清楚，基于病毒载体的体内CAR-T疗法能否消除体外CAR-T的副作用，如细胞因子释放综合征。但研究人员认为，在体内改造生成的CAR-T细胞会在其他免疫细胞存在的情况下增殖（因为没有化疗清淋），包括那些可以帮助抑制失控免疫反应的细胞。因此，副作用可能会更温和。
不过，体内细胞疗法策略未能消除过去几年对CAR-T疗法可能引起继发性癌症的担忧。慢病毒载体将CAR基因永久地整合到T细胞的基因组中，但研究人员并不能控制慢病毒在基因组中插入基因的位置，如果落在错误的位置，可能会促进继发性癌症的形成。尽管风险很低，但许多国家要求CAR-T疗法带有详细说明这种风险的警告标签。
更安全的RNA
为了替代病毒载体，Capstan和其他几家公司正在转向使用纳米颗粒将RNA递送到T细胞中。RNA进入细胞质，在那里它的遗传信息只在短时间内被用来制造CAR蛋白。虽然这种疗法需要多剂给药，但可能更加安全。在出现严重问题的迹象时，医生可以停止治疗，CAR蛋白会在几天或更短的时间内消失。
“我们的药物更像是小分子。你给一剂药，它就会起作用，然后就‘消失’了。”Orna Therapeutics的首席执行官Joe Bolen说道，该公司正在研究基于RNA的体内疗法。
有科学家想知道，增加安全性是否会以牺牲有效性为代价。“在没有永久修饰T细胞的情况下，能治愈癌症吗？” 德国Paul Ehrlich研究所的病毒学家Christian Buchholz有这样的疑问。
Orna Therapeutics和一些其他公司认为答案是肯定的。
Capstan的目标是利用体内CAR-T治疗自身免疫性疾病。尽管目前没有体外CAR-T获批用于治疗自身免疫性疾病，但全球多个研究小组已经取得了突破性进展，如去年2月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的GeorgSchett教授团队在NEJM杂志上报道了15例自免患者（8例SLE、4例系统性硬化症和3例特发性炎性肌病）在接受CAR-T疗法后重获新生。Capstan希望能够利用RNA疗法复制这一成功，他们认为这种方法会比基于病毒载体的体外CAR-T副作用更少。Orna Therapeutics也在计划开展针对自身免疫性疾病的临床试验。
不过，目前，基于病毒载体或基于RNA的体内治疗策略的优势都是理论上的。真正的考验将是人体试验；一些基于慢病毒的体内CAR-T项目正在进行临床试验。Interius在2024年10月启动了其首个临床试验，截至2025年2月底，已招募了3名非霍奇金淋巴瘤患者。初步数据显示，前两名接受低剂量治疗的患者对治疗没有响应。第三名接受了更高的剂量；六天后，他的B细胞几乎被清除，并且在三个月内一直处于低水平。
Umoja目前正在两项试验中招募非霍奇金淋巴瘤和白血病患者，一项在中国进行，另一项在美国进行，预计将在今年年底获得早期数据。Capstan和Orna Therapeutics都计划很快启动RNA试验。
——小结——
在以CAR-T为代表的细胞疗法赛道，每个人都想让治疗变得更简单、更可及。国内方面，济因生物、驯鹿生物、先博生物(与Orna合作)、博生吉、嘉晨西海、百替生物、优卡迪、云顶新耀、深信生物、星锐医药、易慕峰等公司均已在体内CAR-T赛道展开布局。可以看出，这场体内CAR-T竞赛已经正式打响。
粤公网安备 44010602000473号
粤ICP备09063491号
营业执照
