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Nature深度好文：靶向蛋白降解剂，推动抗癌新革命
本文来源于微信公众号：医药魔方Pro 作者：三巨木
自靶向蛋白降解（TPD）概念提出二十多年来，该领域已获得广泛关注。近年来，结构学和机制研究的突破为蛋白质降解剂的理性设计带来希望。同时，分子胶降解剂和PROTAC之外新型降解模式的不断涌现，正以前所未有的速度拓展TPD的边界。
近日，Nature Reviews Cancer（IF=72.5）杂志的一篇综述详细介绍了TPD领域的最新进展，包括新型降解模式、临床候选降解剂现状及新型设计策略等内容。
来源：Nature Reviews Cancer
生命系统的稳态依赖于精细调控的合成与分解代谢平衡。蛋白质的生物合成在很大程度上被泛素-蛋白酶体系统（UPS）执行的蛋白质清除过程所平衡。UPS不仅负责细胞内80%-90%的蛋白质降解，还在细胞周期调控和应激响应等关键过程中发挥重要作用。
图1. 泛素蛋白酶体UPS系统
一、PROTAC和分子胶
传统上，TPD领域主要有两类降解剂：异双功能蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC；图2a）和单价分子胶降解剂（MGD；图2b）。两者均通过诱导靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物，促进靶蛋白泛素化及随后的蛋白酶体降解。尽管原理相同，但其化学特征导致分子识别存在差异。
图2. PROTAC和分子胶
1、PROTAC
PROTAC由分别结合靶蛋白和E3连接酶的配体通过连接子（linker）相连，常采用“即插即用（plug and play）”策略。其靶谱广泛，针对ER、EGFR、KRAS和BRAF等重要癌基因的降解剂已进入临床开发。
然而，可利用的E3连接酶种类有限，目前临床试验中的PROTAC主要依赖CRBN或VHL
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